Název: Regulace aktivity katepsinu K pomocí reaktivních inhibičních molekul využitelných v biomedicíně
Překlad názvu: Regulation of cathepsin K activity by reactive inhibitory molecules applicable in biomedicine
Autoři: Benýšek, Jakub ; Mareš, Michael (vedoucí práce) ; Obšilová, Veronika (oponent) ; Kutil, Zsófia (oponent)
Typ dokumentu: Disertační práce
Rok: 2022
Jazyk: cze
Abstrakt: [cze] [eng]
2 Abstrakt Lidský katepsin K (KatK) je lysozomální cysteinová proteasa exprimovaná především v osteoklastech. Fyziologická funkce spočívá v degradaci extracelulární kostní matrix, kde je nejúčinnějším enzymem pro štěpení kolagenu. Zvýšená enzymatická aktivita KatK je spojena s osteoporózou a dále revmatoidní artritidou a osteoartritidou. Proto je KatK cílovou molekulou pro léčbu uvedených patologií a k jeho regulaci jsou vyvíjena chemoterapeutika na bázi proteasových inhibitorů. Tato práce se zabývá reaktivními peptidomimetickými a nízkomolekulárními inhibitory KatK typu thiadiazolů, vinylketonů a cyanohydrazidů. Soustředí se zejména na určení vazebného módu selektivních inhibitorů a charakterizaci jejich interakcí s aktivním místem KatK. Přístupy rentgenostrukturní analýzy jsou kombinovány s výpočetní chemií, enzymologickou analýzou a buněčnými testy k objasnění vztahu mezi strukturou a biochemickou aktivitou těchto inhibitorů. Získané výsledky přinášejí významné informace pro navrhování a optimalizaci nových vysoce účinných a selektivních inhibitorů KatK určených pro vývoj potenciálních léčiv a diagnostických sond. Klíčová slova: katepsin K, proteasa, inhibitor, 3D struktura, osteoporóza 3 Abstract Human cathepsin K (KatK) is a lysosomal cysteine protease expressed predominantly in osteoclasts. It is the most effective enzyme for collagen breakdown and its physiological function lies in the degradation of the extracellular bone matrix. Increased enzymatic activity of KatK is associated with osteoporosis, rheumatoid arthritis, and osteoarthritis. This makes KatK a target for the treatment of pathologies, and chemotherapeutics based on protease inhibitors are being developed for its regulation. This work deals with reactive peptidomimetic and low molecular weight inhibitors of KatK namely thiadiazoles, vinyl ketones, and cyanohydrazides. It focuses mainly on the determination of the binding mode of selective inhibitors and characterization of their key interactions with the active site of KatK. Crystallographic structural analysis was combined with approaches of computational chemistry, enzymological analysis, and cell-based assays to elucidate the relationship between structure and biochemical activity of the investigated inhibitors. The obtained results provide important information for the design and optimization of new highly effective and selective KatK inhibitors as potential drugs and diagnostic probes. Keywords: cathepsin K, protease, inhibitor, 3D structure, osteoporosis
Klíčová slova: 3D struktura; inhibitor; katepsin K; osteoporóza; proteasa; 3D structure; cathepsin K; inhibitor; osteoporosis; protease

Instituce: Fakulty UK (VŠKP) (web)
Informace o dostupnosti dokumentu: Dostupné v digitálním repozitáři UK.
Původní záznam: http://hdl.handle.net/20.500.11956/172264

Trvalý odkaz NUŠL: http://www.nusl.cz/ntk/nusl-462056


Záznam je zařazen do těchto sbírek:
Školství > Veřejné vysoké školy > Univerzita Karlova > Fakulty UK (VŠKP)
Vysokoškolské kvalifikační práce > Disertační práce