Original title: Regulace aktivity katepsinu K pomocí reaktivních inhibičních molekul využitelných v biomedicíně
Translated title: Regulation of cathepsin K activity by reactive inhibitory molecules applicable in biomedicine
Authors: Benýšek, Jakub ; Mareš, Michael (advisor) ; Obšilová, Veronika (referee) ; Kutil, Zsófia (referee)
Document type: Doctoral theses
Year: 2022
Language: cze
Abstract: [cze] [eng]
2 Abstrakt Lidský katepsin K (KatK) je lysozomální cysteinová proteasa exprimovaná především v osteoklastech. Fyziologická funkce spočívá v degradaci extracelulární kostní matrix, kde je nejúčinnějším enzymem pro štěpení kolagenu. Zvýšená enzymatická aktivita KatK je spojena s osteoporózou a dále revmatoidní artritidou a osteoartritidou. Proto je KatK cílovou molekulou pro léčbu uvedených patologií a k jeho regulaci jsou vyvíjena chemoterapeutika na bázi proteasových inhibitorů. Tato práce se zabývá reaktivními peptidomimetickými a nízkomolekulárními inhibitory KatK typu thiadiazolů, vinylketonů a cyanohydrazidů. Soustředí se zejména na určení vazebného módu selektivních inhibitorů a charakterizaci jejich interakcí s aktivním místem KatK. Přístupy rentgenostrukturní analýzy jsou kombinovány s výpočetní chemií, enzymologickou analýzou a buněčnými testy k objasnění vztahu mezi strukturou a biochemickou aktivitou těchto inhibitorů. Získané výsledky přinášejí významné informace pro navrhování a optimalizaci nových vysoce účinných a selektivních inhibitorů KatK určených pro vývoj potenciálních léčiv a diagnostických sond. Klíčová slova: katepsin K, proteasa, inhibitor, 3D struktura, osteoporóza 3 Abstract Human cathepsin K (KatK) is a lysosomal cysteine protease expressed predominantly in osteoclasts. It is the most effective enzyme for collagen breakdown and its physiological function lies in the degradation of the extracellular bone matrix. Increased enzymatic activity of KatK is associated with osteoporosis, rheumatoid arthritis, and osteoarthritis. This makes KatK a target for the treatment of pathologies, and chemotherapeutics based on protease inhibitors are being developed for its regulation. This work deals with reactive peptidomimetic and low molecular weight inhibitors of KatK namely thiadiazoles, vinyl ketones, and cyanohydrazides. It focuses mainly on the determination of the binding mode of selective inhibitors and characterization of their key interactions with the active site of KatK. Crystallographic structural analysis was combined with approaches of computational chemistry, enzymological analysis, and cell-based assays to elucidate the relationship between structure and biochemical activity of the investigated inhibitors. The obtained results provide important information for the design and optimization of new highly effective and selective KatK inhibitors as potential drugs and diagnostic probes. Keywords: cathepsin K, protease, inhibitor, 3D structure, osteoporosis
Keywords: 3D structure; cathepsin K; inhibitor; osteoporosis; protease; 3D struktura; inhibitor; katepsin K; osteoporóza; proteasa

Institution: Charles University Faculties (theses) (web)
Document availability information: Available in the Charles University Digital Repository.
Original record: http://hdl.handle.net/20.500.11956/172264

Permalink: http://www.nusl.cz/ntk/nusl-462056


The record appears in these collections:
Universities and colleges > Public universities > Charles University > Charles University Faculties (theses)
Academic theses (ETDs) > Doctoral theses