|
|
Imunomodulační efekt polymerních léčiv směrovaných do nádorové tkáně
Mervartová, Ivana ; Šírová, Milada (vedoucí práce) ; Palich Fučíková, Jitka (oponent)
4 Abstrakt Supresorové buňky myeloidního původu (MDSC) jsou velmi heterogenní populací nezralých, aktivovaných myeloidních progenitorů neutrofilů, monocytů/makrofágů a dendritických buněk, které nediferencovaly ve zralé formy. Společným rysem těchto buněk je schopnost potlačovat imunitní reakce T buněk, NK buněk a dendritických buněk. Je známo, že MDSC se akumulují za různých patologických stavů, jako je chronický zánět nebo rakovina. U pacientek s rakovinou prsu korelují nejvyšší počty MDSC s výskytem metastatických ložisek v plicní tkáni. Supresivní účinky MDSC jsou spojeny s rezistencí na chemoterapii, snížením účinosti imunoterapie a celkově špatnou prognózou onemocnění. Mnoho studií se proto soustřeďuje právě na MDSC. Jednou z možností je diferenciace MDSC do zralých populací, které ztrácejí svůj supresivní fenotyp. V této práci jsme se zaměřili na modulaci aktivity MDSC pomocí kyseliny all-trans retinové (ATRA), navázané na polymerní konjugát na bázi N-(2-hydroxypropyl)metakrylamidu (HPMA). ATRA se používá v klinické praxi k léčbě akutní promyelocytární leukémie, kde mechanismem účinku je právě diferenciace patologických buněk do zralejších forem a tím zástava jejich proliferace. Vazba ATRA na polymerní konjugát na bázi HPMA zcela mění vlastnosti léčiva, prodlužuje jeho cirkulaci a dosahuje se...
|
|
|
Biologické vlastnosti kontrastních látek pro nádorovou diagnostiku na bázi polysacharidů
Křivánková, Markéta
I přes veškerý pokrok v léčbě nádorových onemocnění, který proběhl v uplynulých letech, je stále nutné ve výzkumu účinnějších a specifičtějších léčiv pokračovat. V posledních letech je na vzestupu zájem o personalizovanou medicínu a její uplanění skrze nosiče léčiv (drug delivery systémy), které by mohly pomoci se zvýšením specificity léčby nádorových onemocnění a následně i účinnosti. Drug delivery systémy mohou využívat různých platforem pro svoji konstrukci, ať už jde o liposómy, micely, nanokrystaly či jiné. Velmi zajímavou platformu pro konstrukci drug delivery systémů představují polysacharidy, které byly, jakožto nosiče kontrastních látek s cílem efektivního zobrazení nádorů, charakterizovány v této disertační práci. Polysacharidy jsou zajímavé z více důvodů. Jednak svojí dostupností, dále také svojí biokompatibilitou a netoxickým charakterem. V této disertační práci se zabýváme dvěma typy polysacharidových konjugátů s navázanými kontrastními látkami pro magnetickou rezonanci a fluorescenční zobrazování. Prvním typem polysacharidu je glykogen, druhým pak manan. Oba konstrukty, jak glykogenový, tak i mananový, byly nasyntetizovány ve verzi s i bez polymetyloxazolinu, který by měl prodloužit jejich cirkulaci v organismu. Oba typy polysacharidových konjugátů využívaly pasivního cílení do nádoru...
|
|
|
Biologické vlastnosti kontrastních látek pro nádorovou diagnostiku na bázi polysacharidů
Křivánková, Markéta ; Jirák, Daniel (vedoucí práce) ; Shapoval, Oleksandr (oponent) ; Vannucci, Luca Ernesto (oponent)
I přes veškerý pokrok v léčbě nádorových onemocnění, který proběhl v uplynulých letech, je stále nutné ve výzkumu účinnějších a specifičtějších léčiv pokračovat. V posledních letech je na vzestupu zájem o personalizovanou medicínu a její uplanění skrze nosiče léčiv (drug delivery systémy), které by mohly pomoci se zvýšením specificity léčby nádorových onemocnění a následně i účinnosti. Drug delivery systémy mohou využívat různých platforem pro svoji konstrukci, ať už jde o liposómy, micely, nanokrystaly či jiné. Velmi zajímavou platformu pro konstrukci drug delivery systémů představují polysacharidy, které byly, jakožto nosiče kontrastních látek s cílem efektivního zobrazení nádorů, charakterizovány v této disertační práci. Polysacharidy jsou zajímavé z více důvodů. Jednak svojí dostupností, dále také svojí biokompatibilitou a netoxickým charakterem. V této disertační práci se zabýváme dvěma typy polysacharidových konjugátů s navázanými kontrastními látkami pro magnetickou rezonanci a fluorescenční zobrazování. Prvním typem polysacharidu je glykogen, druhým pak manan. Oba konstrukty, jak glykogenový, tak i mananový, byly nasyntetizovány ve verzi s i bez polymetyloxazolinu, který by měl prodloužit jejich cirkulaci v organismu. Oba typy polysacharidových konjugátů využívaly pasivního cílení do nádoru...
|
|
|
Příprava a charakterizace polymerních, enzymově štěpitelných, nosičů kancerostatik
Zelený, Jan ; Etrych, Tomáš (vedoucí práce) ; Ječmen, Tomáš (oponent)
Současně s rozvojem protinádorových léčiv vyvstává stále častěji otázka, jak tato léčiva, která mnohdy sama o sobě vykazují karcinogenní účinky, s jistotou a efektivně dopravovat přímo do postižených tkání a předejít tak jejich destruktivním účinkům na zbytek organismu. Jednou z možností, jak dopravovat léčivo do nádorové tkáně, je využití některé ze specifických vlastností této tkáně, z nichž jednou je efekt zvýšené propustnosti a zádrže (tzv. EPR efekt). Tento jev, který bude v této práci dále diskutován, umožňuje makromolekulám, které jsou příliš objemné na to, aby pronikly z krevního řečiště do nepostižené tkáně, proniknout do tkáně nádorové a hromadit se v ní. Je-li tedy protinádorové léčivo připojeno k vhodné makromolekule, může díky tomuto efektu společně s ní vstoupit cíleně do nádorové tkáně. Je-li navíc toto léčivo připojeno k makromolekule prostřednistvím enzymově štěpitelné spojky, lze využít přítomnosti lysozomálních proteas (např. katepsinu B, který je v některých rakovinných buňkách zastoupen ve vyšší míře než v buňkách zdravých) k jeho odštěpení a aktivaci. Tato práce vedle samotných protinádorových léčiv popisuje jednotlivé zástupce polymerních systémů určených k směrování těchto léčiv, jejich strukturu a funkci. V části experimentální je dále popsána syntéza některých polymerních...
|
|
|
Possible applications of polymeric nitric oxide donors in treatment of murine experimental tumors
Horková, Veronika ; Šírová, Milada (vedoucí práce) ; Krulová, Magdaléna (oponent)
Léčba založená na využití polymerních systémů pro cílenou terapii představuje jednu ze slibných strategií úspěšné léčby nádorů. Navázání nízkomolekulárních léčiv na syntetický polymerní nosič umožňuje cílený transport léčiv do nádorové tkáně/buněk a omezení systémové toxicity léčiva. Tyto konjugáty mají prodlouženou dobu cirkulace a díky efektu zvýšené permeability a retence (EPR efektu) se přednostně akumulují v nádorové tkáni. EPR efekt je založen na strukturní anomálii neovaskulatury nádoru a použití vasodilatačních látek zesílilo EPR efekt zvýšením krevního zásobení tumoru. Polymerní nosiče léčiv na bázi vodorozpustného N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu (HPMA) mohou využívat výhod různé architektury, obsahu léčiva a jeho kontrolovatel- ného uvolňování. Konjugáty na bázi HPMA s kancerostatiky již prokázaly vysokou protinádorovou aktivitu, indukci úplné regrese nádoru, která je v experimentálních myších modelech následována vývojem rezistence vůči další transplantaci nádorových buněk. S cílem zesílení EPR efektu vedoucího ke zvýšené akumulaci makromolekulárních léčiv v nádoru byly připraveny tři konjugáty s organickými nitráty založené na HPMA (označené 1, 2 a 3) jako polymerní donory oxidu dusnatého (NO). V předložené studii tyto polymerní NO donory nevykazovaly toxicitu vůči ná- dorovým buňkám...
|
|
|
Enzymem aktivovatelné polymerní sondy pro fluorescenčně navigovanou chirurgii pevných nádorů
Horáková, Lenka ; Etrych, Tomáš (vedoucí práce) ; Kaňa, Martin (oponent)
Tato práce je zaměřena na syntézu vysokomolekulárních hydrofilních polymerních konjugátů s fluorofory pro vizualizaci pevných nádorů. Přáním do budoucna využití pro navigovanou endoskopickou chirurgii, kde by po i.v. podání mohly tyto polymerní sondy pomoci fluorescenčně označit hranice nádorové tkáně. Polymerní nosiče by měly zajistit prodlouženou cirkulaci sondy v těle a dopravu fluorescenční značky do požadovaného místa. rámci této práce byly syntetizovány a testovány polymerní sondy tvořené kopolymery na bázi připravenými radikálovou kopolymerizací a fluorescenční značkou cyanin7 ). Značka byla navázána na nosič enzymově degradovatelnou spojkou, konkrétněji Gly-Phe-Leu-Gly Val-Cit- těchto polymerních konjugátů byla studována enzymová hydrolýza pomocí kathepsinu B. Následně byly připravené konjugá hypofaryngální nádorové buněčné linii FaDu, ve které byla pomocí fluorescenční konfokální mikroskopie ověřena jejich internalizace do buněk a akumulace v buněčných kompartmentech. Klíčová slova: nanomateriály polymerní
|
|
|
Příprava a charakterizace polymerních, enzymově štěpitelných, nosičů kancerostatik
Zelený, Jan ; Etrych, Tomáš (vedoucí práce) ; Ječmen, Tomáš (oponent)
Současně s rozvojem protinádorových léčiv vyvstává stále častěji otázka, jak tato léčiva, která mnohdy sama o sobě vykazují karcinogenní účinky, s jistotou a efektivně dopravovat přímo do postižených tkání a předejít tak jejich destruktivním účinkům na zbytek organismu. Jednou z možností, jak dopravovat léčivo do nádorové tkáně, je využití některé ze specifických vlastností této tkáně, z nichž jednou je efekt zvýšené propustnosti a zádrže (tzv. EPR efekt). Tento jev, který bude v této práci dále diskutován, umožňuje makromolekulám, které jsou příliš objemné na to, aby pronikly z krevního řečiště do nepostižené tkáně, proniknout do tkáně nádorové a hromadit se v ní. Je-li tedy protinádorové léčivo připojeno k vhodné makromolekule, může díky tomuto efektu společně s ní vstoupit cíleně do nádorové tkáně. Je-li navíc toto léčivo připojeno k makromolekule prostřednistvím enzymově štěpitelné spojky, lze využít přítomnosti lysozomálních proteas (např. katepsinu B, který je v některých rakovinných buňkách zastoupen ve vyšší míře než v buňkách zdravých) k jeho odštěpení a aktivaci. Tato práce vedle samotných protinádorových léčiv popisuje jednotlivé zástupce polymerních systémů určených k směrování těchto léčiv, jejich strukturu a funkci. V části experimentální je dále popsána syntéza některých polymerních...
|
|
|
Possible applications of polymeric nitric oxide donors in treatment of murine experimental tumors
Horková, Veronika ; Šírová, Milada (vedoucí práce) ; Krulová, Magdaléna (oponent)
Léčba založená na využití polymerních systémů pro cílenou terapii představuje jednu ze slibných strategií úspěšné léčby nádorů. Navázání nízkomolekulárních léčiv na syntetický polymerní nosič umožňuje cílený transport léčiv do nádorové tkáně/buněk a omezení systémové toxicity léčiva. Tyto konjugáty mají prodlouženou dobu cirkulace a díky efektu zvýšené permeability a retence (EPR efektu) se přednostně akumulují v nádorové tkáni. EPR efekt je založen na strukturní anomálii neovaskulatury nádoru a použití vasodilatačních látek zesílilo EPR efekt zvýšením krevního zásobení tumoru. Polymerní nosiče léčiv na bázi vodorozpustného N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu (HPMA) mohou využívat výhod různé architektury, obsahu léčiva a jeho kontrolovatel- ného uvolňování. Konjugáty na bázi HPMA s kancerostatiky již prokázaly vysokou protinádorovou aktivitu, indukci úplné regrese nádoru, která je v experimentálních myších modelech následována vývojem rezistence vůči další transplantaci nádorových buněk. S cílem zesílení EPR efektu vedoucího ke zvýšené akumulaci makromolekulárních léčiv v nádoru byly připraveny tři konjugáty s organickými nitráty založené na HPMA (označené 1, 2 a 3) jako polymerní donory oxidu dusnatého (NO). V předložené studii tyto polymerní NO donory nevykazovaly toxicitu vůči ná- dorovým buňkám...
|
|
|
Hvězdicovité polymerní nosiče léčiv pro cílenou dopravu a pH-řízené uvolňování léčiva
Bittner, Matyáš ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Liberda, Jiří (oponent)
Tato diplomová práce přináší nové poznatky o designu, syntéze, fyzikálně-chemické charakterizaci a biologické aktivitě nových hvězdicovitých konjugátů založených na HPMA zamýšlených k léčbe pevných nádorů. V současnosti je popsáno mnoho různých vodorozpustných systémů určených k transportu léčiv založených na N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidových (HPMA) kopolymerech. V této práci popisujeme syntézu a fyzikálně-chemickou charakterizaci vysokomolekulárních hvězdicovitých konjugátů založených na HPMA polymerních nosičích s nízkou disperzitou připravených kontrolovaným "roubováním" HPMA kopolymerů na PAMAM dendrimerové jádro. S cílem udržet disperzitu nosiče léčiva pokud možno co nejnižší, bylo pro syntézu nových HPMA kopolymeů použita nová metoda polymerizace: Reversible Addition-Fragmentation Chain transfer (RAFT) polymerisation. Koncové reaktivní skupiny polymerních prekurzorů byly následně použity pro "roubování" na PAMAM jádro pomocí karbodiimidové kondenzace, případně 1,3- cykloadice azidu na trojnou vazbu vedoucí k syntéze hvězdicovitých vysokomolekulárních nosičů léčiv. Popsaný postup syntézy umožňoval přípravu hvězdicovitých konjugátů o Mw mezi 1.105 a 3.105 g/mol a o nízké distribuci Mw. Modelové léčivo doxorubicin (Dox) bylo vázáno kovalentně přes hydrazonovou spojku senzitivní k pH k...
|
host ::
RSS.