|
|
Biokompatibilní polymerní systémy pro medicinální použití
Hrochová, Michaela ; Etrych, Tomáš (vedoucí práce) ; Bárta, František (oponent)
Polymerní nosiče pro dopravu léčiv jsou hojně studovaným tématem řady výzkumných laboratoří po celém světě. Jedním z nejslibnějších systémů jsou vodorozpustné polymerní nosiče. Významnou roli hrají tyto polymerní systémy v případě onkologických onemocnění, kdy umožňují zvýšit terapeutický účinek a výrazně snížit vedlejší efekty léčby. Předkládaná diplomová práce je zaměřena především na syntézu nových vodorozpustných biodegradabilních polymerních systémů na bázi N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu umožňující léčbu pevných nádorů. V rámci práce byly vyvinuty čtyři bifunkční přenosová činidla, která umožňují přímou RAFT polymerizací připravit symetrické diblokové polymery o velikosti 20 000-100 000 g·mol-1 . Tato přenosová činidla zavádí do struktury diblokových polymerů hydrolyticky labilní esterové vazby, které umožňují rozpad dibloku na menší fragmenty vylučitelné ledvinami. Rozdílnou strukturou přenosových činidel je možné řídit rozpad dibloků v širokém časovém rozmezí od 2,5 hodin do 21 dní. Výhodou připravených diblokových nosičů je především jednokroková syntéza, nastavitelná doba degradace a možnost modifikace koncových skupin polymerního řetězce. V přítomnosti bifunkčních přenosových činidel byly syntetizovány také kopolymery HPMA s monomerem obsahujícím hydrazidové skupiny, které umožňují...
|
|
|
Polymeric nanomaterials for targeted inhibition of tumor growth
Šťastná, Katarína ; Etrych, Tomáš (vedoucí práce) ; Sedláček, Ondřej (oponent)
Galektiny jsou lektiny vázající sacharidy, které mají mnoho biologických aktivit souvisejících s vývojem a progresí rakoviny. Cílem této bakalářské práce je syntéza, fyzikálně-chemické a předběžné in vitro biologické hodnocení nových glykopolymerů s vysokou afinitou ke galektinu- 3. Bylo syntetizováno několik biokompatibilních ve vodě rozpustných lineárních a diblokových N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidových (HPMA) kopolymerů nesoucích multivalentně prezentované glykomimetické ligandy. Připravené glykopolymery byly charakterizovány řadou analytických metod, např. GPC, UV-VIS spektrometrií, DLS a NMR. Polymerní nosiče byly syntetizovány řízenou RAFT polymerací, jejich molekulová hmotnost se pohybovala v rozmezí 25 000-33 000 g/mol a vykazovaly poměrně nízkou disperzitu. Glykopolymery obsahující asi 4 mol % glykomimetických ligandů vykazovaly vysokou schopnost inhibovat apoptózu T- lymfocytů in vitro. Nicméně hypotéza spočívající ve zlepšení biologické aktivity díky hustší prezentaci ligandu na diblokových kopolymerech se nepotvrdila. Závěrem je možné konstatovat, že připravené glykopolymery, jak lineární, tak i diblokové, by hypoteticky mohly být vhodnými nástroji pro synergickou terapii s polymerními systémy dopravujícími léčiva pro cílenou terapii rakoviny. Klíčová slova: polymery, HPMA...
|
|
|
Polymerní terapeutika pro imunoonkoterapii
Kashmel, Pavel ; Etrych, Tomáš (vedoucí práce) ; Bárta, František (oponent)
Tato magisterská práce popisuje syntézu, fyzikálně-chemickou charakterizaci a předběžné biologické testování vodorozpustných polymerních konjugátů modelového léčiva ZM241385. Toto léčivo bylo v prvním kroku derivatizováno a poté napojeno na polymerní nosič s cílem připravit systém vhodný pro cílenou dopravu léčiva do nádorových tkání. Zlepšené farmakokinetické parametry připravených polymerních systémů nesoucích ZM241385 by měly být základem pro zvýšenou terapeutickou aktivitu polymerního nanosystému v nádorové imunoterapii. Polymerní prekurzory byly syntetizovány pomocí řízené RAFT polymerizace s cílem připravit vysoce definované nosičové systémy. V rámci této práce byly připraveny dva deriváty vybraného léčiva lišící se použitou karboxylovou kyselinou a možností jejich vazby k polymernímu nosiči. K derivatizaci byla použita 4-(2-oxopropyl)benzoová kyselina, v jejíž případě byl připravený derivát vázán na nosič přes hydrazonovou vazbu. Tato vazba je pH senzitivní a vykazuje vysokou stabilitu v pH 7,4 (odpovídá pH krevního řečiště), a v mírně kyselém pH 5,5 (odpovídá mikroprostředí nádoru, případně endozomům nádorových buněk) dochází k její rychlé hydrolýze. V případě druhého derivátu byla použita 5-azidopentanová kyselina. Pro vazbu tohoto derivátu k polymernímu prekurzoru využita nekatalyzovaná...
|
|
|
Polymerní sondy pro fotodynamickou terapii pevných nádorů
Kotalík, Kevin ; Etrych, Tomáš (vedoucí práce) ; Kovář, Marek (oponent)
Jedním ze slibných studovaných přístupů k onkologické léčbě je fotodynamická terapie, která je založena na podání tzv. fotosenzibilizátorů, fotoaktivních látek, mezi které patří zejm. porfyriny, a následném ozáření nádoru světlem o vhodné vlnové délce. Dojde tak k excitaci fotosenzibilizátoru přítomného v nádoru a tvorbě reaktivních forem kyslíku (ROS), které způsobí apoptózu nádorových buněk vedoucí v důsledku k zániku nádorové tkáně. Ve fotodynamické terapii může být s výhodou využita i strategie podání proléčiva, které je metabolicky přeměněno na aktivní fotosenzibilizátor. Tímto proléčivem může být ve fotodynamické terapii kyselina 5-aminolevulová (5-ALA) či její estery, které jsou metabolizovány na protoporfyrin IX (PPIX), vlastní fotosenzibilizátor. Cílené dopravy léčiv do nádorové tkáně je možné dosáhnout použitím různých dopravních systémů, např. vodorozpustných polymerních konjugátů nesoucích léčivo. Tyto polymerní nosiče jsou díky své velikosti zachytávány v pevných nádorech, kde prostupují nádorovými cévami, které jsou, na rozdíl od tkáně zdravé, nedokonale vyvinuté a obsahují mezery mezi endoteliálními buňkami. Tento tzv. efekt zvýšené propustnosti a zádrže (EPR) je základním principem záchytu vysokomolekulárních polymerních nosičů v tkáni pevných nádorů. Jako polymerní nosič lze využít...
|
|
|
Příprava a charakterizace polymerních, enzymově štěpitelných, nosičů kancerostatik
Zelený, Jan ; Etrych, Tomáš (vedoucí práce) ; Ječmen, Tomáš (oponent)
Současně s rozvojem protinádorových léčiv vyvstává stále častěji otázka, jak tato léčiva, která mnohdy sama o sobě vykazují karcinogenní účinky, s jistotou a efektivně dopravovat přímo do postižených tkání a předejít tak jejich destruktivním účinkům na zbytek organismu. Jednou z možností, jak dopravovat léčivo do nádorové tkáně, je využití některé ze specifických vlastností této tkáně, z nichž jednou je efekt zvýšené propustnosti a zádrže (tzv. EPR efekt). Tento jev, který bude v této práci dále diskutován, umožňuje makromolekulám, které jsou příliš objemné na to, aby pronikly z krevního řečiště do nepostižené tkáně, proniknout do tkáně nádorové a hromadit se v ní. Je-li tedy protinádorové léčivo připojeno k vhodné makromolekule, může díky tomuto efektu společně s ní vstoupit cíleně do nádorové tkáně. Je-li navíc toto léčivo připojeno k makromolekule prostřednistvím enzymově štěpitelné spojky, lze využít přítomnosti lysozomálních proteas (např. katepsinu B, který je v některých rakovinných buňkách zastoupen ve vyšší míře než v buňkách zdravých) k jeho odštěpení a aktivaci. Tato práce vedle samotných protinádorových léčiv popisuje jednotlivé zástupce polymerních systémů určených k směrování těchto léčiv, jejich strukturu a funkci. V části experimentální je dále popsána syntéza některých polymerních...
|
|
|
Vodorozpustné polymerní nanomateriály v protinádorové terapii
Vinklerová, Laura ; Etrych, Tomáš (vedoucí práce) ; Škarková, Aneta (oponent)
Protinádorová léčba zahrnuje několik terapeutických postupů. Jedním z nich je chemoterapie využívající nízkomolekulární cytostatická léčiva, jejichž nevýhodou je celosystémový projev cytostatických účinků i ve zdravé tkáni. V důsledku toho se na konci minulého století přišlo s novým konceptem vysokomolekulárních polymerních nanomateriálů, které minimalizují vedlejší účinky léčby. Vazba léčiva na polymerní nanomateriál umožňuje zlepšit biodistribuci léčiva v těle a tím snížit jeho toxicitu, a zároveň často vede k významnému navýšení protinádorové aktivity. Struktura zmíněných vysokomolekulárních polymerních nanomateriálů a jejich konjugátů s léčivy využívá rozdílů mezi zdravou a nádorovou tkání. Jednou z významných odlišností je produkce enzymů matrix metaloproteináz v nádorovém mikroprostředí, která se zejména využívá k uvolňování léčiva vázaného na polymerní nosič v nádorové tkáni. Klíčová slova: polymerní nanomateriál, matrix metaloproteináza, uvolnění léčiva, penetrace, efekt EPR
|
|
|
Polymerní dopravní systémy pro imunoonkoterapii
Šírová, Kateřina ; Etrych, Tomáš (vedoucí práce) ; Konvalinka, Jan (oponent)
V rozvinutých zemích dnes patří onkologická onemocnění mezi nejčastější příčiny úmrtí a současná medicína si s některými z nich zatím není schopna uspokojivě poradit. Jedním z perspektivních směrů vývoje nových léčebných metod je vývoj polymerních terapeutik charakteristických vysokou molární hmotností a řízeným uvolňováním léčiv. V poslední době se vědci soustředí rovněž na výzkum mechanismů protinádorové imunity a jejich potenciálního využití v terapii malignit. U mnoha nádorových onemocnění byla popsána trvalá aktivace přenašeče signálu a aktivátoru transkripce 3 (STAT3, z angl. signal transducer and activator of transcription). Jeho funkce je velmi komplexní, aberantní aktivace v buňkách nádorového mikroprostředí bývá spojována s řadou procesů většinou podporujících onkogenezi. Tato bakalářská práce se zabývá syntézou peptidového inhibitoru signalizace zprostředkované STAT3, fosfopeptidu pYLPQTV, a jeho konjugátů s polymerním nosičem na bázi N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu (HPMA). Inhibitor i polymerní konjugáty byly charakterizovány pomocí několika fyzikálně-chemických metod a rovněž bylo provedeno předběžné biologické testování vlivu inhibitoru i jeho konjugátů na proliferaci nádorových buněk v in vitro podmínkách, které prokázalo mírnou cytotoxickou aktivitu. Pro úspěšné zhodnocení studie...
|
|
|
Funkcionalizované mikroporézní polymerní sítě připravené z ethynylarenů
Stahlová, Sabina ; Sedláček, Jan (vedoucí práce) ; Etrych, Tomáš (oponent) ; Červený, Libor (oponent)
Byla popsána příprava nové skupiny funkcionalizovaných konjugovaných polymerních sítí využívající kvaternizační polymerizaci ethynylpyridinů s bis(brommethyl)areny. Připravené sítě sestávaly z polyacetylenových hlavních řetězců nesoucích pyridylové a pyridiniumylové postranní skupiny. Síťování bylo zajištěno propojením pyridiniumylových skupin spojkami -CH2(arylen)CH2-. Změnou poměru monomeru a kvaternizačního činidla v násadě bylo možno řídit poměr obsahu pyridylových a pyridiniumylových skupin v sítích (pyridyl/pyridiniumyl = 0 až 1,32). Sítě nevykazovaly permanentní mikroporozitu prokazatelnou dusíkovou adsorpcí při 77 K. Nicméně, všechny sítě byly aktivní při záchytu CO2 při 293 K. Byla vyslovena hypotéza, že záchyt CO2 odráží tvorbu dočasné porézní textury sítí cestou konformačních změn segmentů sítí, které jsou umožněny pohyblivostí těchto segmentů za laboratorní teploty. Byla popsána příprava vysoce funkcionalizovaných konjugovaných polymerních sítí s permanentní porozitou využívající řetězovou koordinační kopolymerizaci acetylenických monomerů. Jako vhodná se pro tyto účely ukázala kopolymerizace 1,4-diethynylbenzenu nebo 4,4'-diethynylbifenylu s mono a diethynylbenzeny funkcionalizovanými skupinami NO2 nebo CH2OH. Připravené sítě sestávaly z polyacetylenových hlavních řetězců propojených...
|
|
|
Enzymem aktivovatelné polymerní sondy pro fluorescenčně navigovanou chirurgii pevných nádorů
Horáková, Lenka ; Etrych, Tomáš (vedoucí práce) ; Kaňa, Martin (oponent)
Tato práce je zaměřena na syntézu vysokomolekulárních hydrofilních polymerních konjugátů s fluorofory pro vizualizaci pevných nádorů. Přáním do budoucna využití pro navigovanou endoskopickou chirurgii, kde by po i.v. podání mohly tyto polymerní sondy pomoci fluorescenčně označit hranice nádorové tkáně. Polymerní nosiče by měly zajistit prodlouženou cirkulaci sondy v těle a dopravu fluorescenční značky do požadovaného místa. rámci této práce byly syntetizovány a testovány polymerní sondy tvořené kopolymery na bázi připravenými radikálovou kopolymerizací a fluorescenční značkou cyanin7 ). Značka byla navázána na nosič enzymově degradovatelnou spojkou, konkrétněji Gly-Phe-Leu-Gly Val-Cit- těchto polymerních konjugátů byla studována enzymová hydrolýza pomocí kathepsinu B. Následně byly připravené konjugá hypofaryngální nádorové buněčné linii FaDu, ve které byla pomocí fluorescenční konfokální mikroskopie ověřena jejich internalizace do buněk a akumulace v buněčných kompartmentech. Klíčová slova: nanomateriály polymerní
|
|
|
Polymerní sondy pro navigovanou endoskopickou chirurgii pevných nádorů
Horák, Dominik ; Etrych, Tomáš (vedoucí práce) ; Bouček, Jan (oponent)
1 Abstrakt: Tato práce se věnuje vývoji látek pro fluorescenčně navigovanou endoskopickou chirurgii, a to jak nízkomolekulárních, tak především vysokomolekulárních, s důrazem na vlastnosti nádorové tkáně i samotné látky. V průběhu let se postupně upustilo od nízkomolekulárních látek jako je indokyaninová zeleň především z důvodů velmi nízké lokalizace a krátké doby oběhu. Vyřešit tyto nevýhody si kladly za cíl polymerní sondy mj. na bázi pHPMA, jelikož nádorová tkáň vykazuje efekt zvýšené propustnosti a zadržování, který je specifický právě pro makromolekulární látky. Vazba fluoroforu na polymer ale způsobuje zhášení, proto byly navrženy nástupnické systémy, které fluorofor odštěpují - například díky kyselému prostředí nádorové tkáně či nad expresi některých peptidas. Právě polymernímu systému, na kterém je fluorofor vázán pH-senzitivní spojkou, se věnuje experimentální část této práce. Klíčová slova: polymerní sondy, fluorescence, pH-senzitivní, nanomateriály, řízené uvolňování, zhášení, Cyanine7
|
host ::
RSS.