|
|
Příprava purinových a pyrimidinových derivátů s potenciální biologickou aktivitou.
Jansa, Petr ; Holý, Antonín (vedoucí práce) ; Černý, Miloslav (oponent) ; Rosenberg, Ivan (oponent)
Byl vypracován rozsáhlý přehled současného stavu výzkumu na poli vývoje fosfonátů acyklických nukleosidů (FAN), který cituje 196 prací v abstrahovaných časopisech. Byla vypracována nová metodika přípravy dialkyl-halogenalkylfosfonátů, která využívá mikrovlnných reaktorů. Pomocí přísné kontroly reakční teploty při ohřívání reakční směsi (dihalogenalkanů s trialkylfosfity) mikrovlnným zářením jsme byli schopni snížit množství reaktantů až na ideální poměr 1:1. S využitím průtokového mikrovlnného reaktoru jsme byli schopni připravit klíčové stavební bloky pro syntézu FAN v 100 g množstvích, což významně urychlilo výzkum v této oblasti. Postup byl patentován a publikován. Pro přípravy proléčiv FAN byla vyvinuta nová vysoce efektivní příprava diamidů FAN. Nalezený postup vychází přímo z esterů FAN, které reagují s trimethylsilylbromidem za vzniku bis(trimethylsilyl)esterů FAN, které jsou dobře rozpustné v organických rozpouštědlech a dobře reaktivní pro následné zavedení esterů aminokyselin. Reakcí s trimethylsilylbromidem se navíc nasilylují přítomné reaktivní skupiny ve zbytku molekuly a tím se zabrání nežádoucím vedlejším reakcím. Pomocí tohoto postupu byly navíc připraveny nové diamidy FAN s vysokou aktivitou proti HIV. Postup byl patentován a přijat k publikování. Při studiu mikrovlnným zahříváním...
|
|
|
Karbocyklické analogy nukleosidů obsahující substituované bicyklické systémy.
Šála, Michal ; Hřebabecký, Hubert (vedoucí práce) ; Černý, Miloslav (oponent) ; Moravcová, Jitka (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Přírodovědecká fakulta Katedra organické chemie a jaderné chemie Karbocyklické analogy nukleosidů obsahující substituované bicyklické systémy Michal Šála Autoreferát disertační práce Praha 2010 Úvod Nukleosidové a nukleotidové analogy hrají velice důležitou roli ve všech biologických systémech. Z těchto důvodů jsou tyto látky v popředí zájmu zejména jako možná antivirotika a cytostatika. Nevýhodou derivátů přírodních nukleosidů je nestabilita N-glykosidické vazby mezi heterocyklickou bází a cukernou částí. Jednoduchá záměna furanosového kruhu za substituovaný uhlovodíkový zbytek zvýší odolnost těchto látek vůči enzymatické degradaci. Takto transformované deriváty se nazývají karbocyklické nukleosidy1 a mnoho látek z této skupiny vykazuje zajímavé antivirové vlastnosti. Byly připraveny i konformačně uzamčené karbocyklické nukleosidy. Velice dobře prozkoumanou skupinou derivátů jsou látky s bicyclo[3.1.0]hexanovým skeletem2 . Nedávno byly popsány nukleosidové analogy, které místo cukerné části nesou substituovaný 2-oxabicyclo[2.2.1]heptanový skelet3 , a které jsou považovány za prekurzory pro karbocyklické uzamčené nukleové kyseliny (cLNA). Základním cílem této disertační práce byla příprava biologicky účinných látek na bázi komponent nukleových kyselin. První část byla věnována...
|
|
|
Carbocyclic analogues of nucleosides and nonnucleoside inhibitors of thymidine phosphorylase
Nencka, Radim ; Hřebabecký, Hubert (vedoucí práce) ; Černý, Miloslav (oponent) ; Ledvina, Miroslav (oponent) ; Kefurt, Karel (oponent)
Uvod Anďoga nukleových kyselin patří bezesporu k nejúspěšnějšímťídámléčiv.Rozsáhlé obměny přirozených nukleobází, nukleosidů i nukleotidů ved|y k objevu řady sloučenin s mimořádnou biologickou aktivitou. Některé ztéchto|átek se uplatňují při léčbětakzávažnýchonemocněni jakoje rakovin4 leukemie nebo nemoci virového původu ZáMadnim cílem této dizertačnípráce byla příprava biologicky účinných|túek na báni komponent nuk|eových kyse'in. Prvníčást by|a věnována výoji účinnýchmetod syntézy karbocykliclcých analogů nukleosidů a jejich vyuŽití k získánínových derivatů ur&ných k předběžným testům bio'ogické aktivity. V pruběhu řešení této problematiky jsem přrpravil několik jednoduchých 5'.-substituovaných uracilových derivátů, zpÍvu pouzemodetoqých Iátek při zavádění noých syntetických metod pro připra* karbocyk|ických derrvátů nukleosidů, které vykazova|y značnouinhibiění aktivifu vůčithynidin fosforylfue. Příprava vhodných nových látek s touto strukurou se proto stala nov],Ím prioritním cíIem této priíce. s tímby|a přirozeně spojena také nutnost vývoje nových synteticlcýcb metod přípravy rozsáh|ejších skupin takovýchto sloučenin.
|
|
|
Synthesis of Prolinol-Based Phosphonate Nucleotide Analogues
Vaněk, Václav ; Rosenberg, Ivan (vedoucí práce) ; Černý, Miloslav (oponent) ; Moravcová, Jitka (oponent) ; Pour, Milan (oponent)
4.Závěr Byly pfipraveny dvě řady 3'-nukleotidových analog nového typu (9a-e a l0a.e), cr-I-- a p- -L-prolinolové nukleosid.N-methylťosfonové kyseliny, které jsou zajimavé především ztrátou jednoznačně definované konfigurace v 3'.poloze prolinolového kruhu v důs|edku přítomnosti dusíkového atomu' Výnamné konformačni rczdi|y mezi cr-r-. a p.t..prolinolov1/mi nukleotidy zjištěnéNMR studií naznaěuji určitou podobnost s pfirozenými 5'.o-nukleotidy. obdobné konformačni rozdíly v o-řadě prolinolových nukleotidů přibliŽují tato analoga přirozen1im 3'- a 5'-o.nukleotidům ještě výrazněji. Dále by,|y syntetizovány čtyři diastereomemí syntony 5-8 z komerčně dostupného trans-4- .hydroxy-l--prolinu, které jsou výchozimi látkami pro přípravu uce]ené sérieprolinolových nukleotidových analog s ct-L-, B-L-, cr-o- a p-o. konfiguraci' Ve snaze omezit konformačníflexibilitu N-fosťonomethylovéhouskupení bylo několik připravených pyrrolidinových derivátů podrobeno N.oxidaci a N-methylaci. které vedly ke vzniku N-oxidů a kvarterních amoniových solí. Příprava příslušných voJných fosfonových kyselin však byla neúspěšná, pravděpodobně následkem jejich rychJého rozkIadu. Acylace dusíkového atomu pynolidinového kruhu deriváty acylfosfonových kyselin vedla ke vzniku nových N-fosfonoformy|ových, N.fosfonoacetylových a...
|
|
| |
|
| |
host ::
RSS.