|
|
Syntéza akcelerantů transdermální permeace na bázi derivátů piperidinkarboxylových kyselin II
Kořínek, Michal ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Kuneš, Jiří (oponent)
Syntéza akcelerantů transdermální permeace na bázi derivátů piperidinkarboxylových kyselin II. Michal Kořínek Vedoucí diplomové práce: Doc. PharmDr. Alexandr Hrabálek, CSc. Akceleranty transdermální permeace jsou látky usnadňující průnik léčiva přes kůži. Reversibilně ovlivňují stratum corneum, vnější ochrannou vrstvu epidermis. Předlohovou látkou pro syntézu byla vysoce účinná látka transkarbam 12. Cílem bylo zjistit vliv cyklizace molekuly na jeho akcelerační aktivitu. Byly syntetizovány tyto deriváty esterů piperidin-4-karboxylové kyseliny: 4-(decyloxykarbonyl)piperidinium-bromid 4-(dodecyloxykarbonyl)piperidinium-bromid decylester kyseliny 1-acetylpiperidin-4-karboxylové dodecylester kyseliny 1-acetylpiperidin-4-karboxylové 4-(decyloxykarbonyl)piperidinium-4-(decyloxykarbonyl)piperidin-1-karbamát 4-(dodecyloxykarbonyl)piperidinium-4-(dodecyloxykarbonyl)piperidin-1-karbamát Tyto dříve nepopsané látky byly charakterizovány spektrálními metodami. Hodnocení akcelerační aktivity připravených sloučenin bylo provedeno in vitro testy na prasečí kůži v modifikované Franzově difúzní cele za použití theofylinu jako modelového permeantu. Množství theofylinu bylo stanoveno metodou HPLC s UV detekcí. Z výsledků vyplývá výrazná akcelerační aktivita nejen solí karbamových kyselin, ale i N- acetylderivátů odvozených od...
|
|
|
Přímá aktivace vazby C-H v tetrazolech
Lubojacký, Richard ; Pour, Milan (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Přímá aktivace vazby C-H v tetrazolech Richard Lubojacký, 5. ročník školitel: Prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D. Katedra anorganické a organické chemie, Farmaceutická fakulta UK v Hradci Králové V rámci této diplomové práce byla optimalizována přímá arylace a alkenylace 1- substituovaných tetrazolů do polohy 5, čímž byla umožněna jednoduchá a rychlá příprava řady 1,5-disubstituovaných tetrazolů. Pro tyto reakce byla použita katalýza palladiem za přítomnosti CuI a Cs2CO3. Na rozdíl od příbuzných reakcí imidazolů a purinů zde bylo nezbytné začlenění fosfinových ligandů nutných ke stabilizaci a k zabránění rozpadu Pd- komplexů na nežádoucí kyanamidy. Takto byla připravena serie 1,5-disubstituovaných tetrazolů s poměrně vysokými výtěžky.
|
|
| |
|
|
Isostery Transkarbamu 12 jako akceleranty transdermální penetrace
Šíma, Martin ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
SOUHRN: Diplomová práce - Isostery Transkarbamu 12 jako akceleranty transdermální penetrace Transkarbam 12 [5-(dodecyloxykarbonyl)pentylammonium-5-(dodecyloxykarbo- nyl)pentylkarbamát, T12] je akcelerant transdermální penetrace vykazující vysokou biologickou aktivitu. V této diplomové práci byly připraveny analogy T12 s karbamátovou a karbonátovou funkční skupinou místo esterové, a otestovány in vitro jako akceleranty transdermální penetrace na štěpech excidované prasečí kůže za použití theofilinu jako modelového léčiva. Výsledky byly vyjádřeny akceleračním poměrem a porovnány s biologickou aktivitou T12. Akcelerační aktivita klesala v pořadí ester, karbonát, karbamát. Výsledky tedy ukazují, že esterová funkční skupina v molekule T12 má pro jeho mimořádný účinek zásadní význam. Navíc byly hodnoceny homology s různou délkou spojovacího i koncového řetězce. Zatímco délka spojovacího řetězce se na biologické aktivitě signifikantně neprojevila, nonylové až decylové koncové řetězce vykazovaly největší akcelerační schopnost. To ukazuje, že pro účinek akcelerantu má význam vlastní délka řetězce, nikoliv jeho lipofilita.
|
|
|
Syntéza ceramidů s deuterovaným sfingosinovým řetězcem
Havlíčková, Kateřina ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Ceramidy jsou komplexní skupina lipidů patřící mezi sfingolipidy. Tvoří nejdůležitější složku stratum corneum (SC) a podílí se tak na ochranné funkci kůže. Přestože jsou ceramidy předmětem intenzivního výzkumu, přesný vliv jejich struktury na bariérovou funkci kůže dosud není znám. Ke studiu struktury, vlastností a dynamiky lipidových membrán SC jsou často využívána deuteriem značená analoga lipidů. Mezi metody využívající deuterované molekuly patří neutronový rozptyl, vibrační spektroskopie (infračervená spektroskopie FTIR a Ramanova spektroskopie), deuteriová nukleární magnetická rezonance (2 H-NMR) a hmotnostní spektrometrie ToF-SIMS. Tato práce popisuje syntézu ceramidu s deuterovaným sfingosinovým řetězcem. Získané ceramidy s různou délkou acylového řetězce (deuterovaného i nedeuterovaného) by měly být v budoucnu využity pro studium jejich vlastností v lipidových membránách SC. Syntéza vycházela z postupů běžně využívaných pro přípravu nedeuterovaných analogů ceramidů. Nejdůležitějším krokem syntézy bylo začlenění deuterovaného řetězce do molekuly sfingosinu. Z perdeuterovaného bromalkanu byl připraven deuterovaný terminální alkyn. V další reakci došlo k navázání deuterovaného terminálního alkynu na Garnerův aldehyd. Trojná vazba byla redukována na trans-dvojnou a následně došlo k odstranění...
|
|
|
Syntéza akcelerantů transdermální permeace na bázi derivátů piperidinkarboxylových kyselin
Fratričová, Veronika ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Akceleranty transdermální permeace jsou látky, které podporují průnik léčiva přes kůži na základě snížení její bariérové resistence. Předlohovou strukturou mnou syntetizovaných látek je molekula transkarbamu 12, tedy 5-(dodecyloxykarbonyl)pentylammonium-5- (dodecyloxykarbonyl)pentylkarbamát. Byly syntetizovány tyto sloučeniny: 2-(decyloxykarbonyl)piperidinium-bromid 2-(dodecyloxykarbonyl)piperidinium-bromid decylester kyseliny N-acetylpiperidin-2-karboxylové dodecylester kyseliny N-acetylpiperidin-2-karboxylové decylester kyseliny (R)-N-acetylpiperidin-2-karboxylové dodecylester kyseliny (R)-N -acetylpiperidin-2-karboxylové decylester kyseliny (R)-N -acetylpipeiridin-3-karboxylové dodecylester kyseliny (R)-N -acetylpiperidin-3-karboxylové 2-(decyloxykarbonyl)piperidinium-2-(decyloxykarbonyl)piperidin-1-karbamát 2-(dodecyloxykarbonyl)piperidinium-2-(dodecyloxykarbonyl)piperidin-1-karbamát Schopnost syntetizovaných látek urychlit transdermální permeaci modelového léčiva theofylinu přes prasečí kůži byla studována ve Franzových difuzních celách. Získané hodnoty akceleračních poměrů byly porovnány s výsledky strukturně blízkých látek popsaných v dřívějších diplomových pracích. Výsledky ukázaly, že nejméně aktivní jsou hydrobromidy, jejichž aktivita je srovnatelná s hydrobromidy esterů kyselin...
|
|
|
Syntéza analogů ceramidů s různou délkou sfingosinu a hodnocení jejich vlivu na kožní bariéru
Školová, Barbora ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Ceramidy představují komplexní skupinu lipidů, přirozeně se vyskytujících v nejsvrchnější vrstvě epidermis, stratum corneum (SC). Tvoří hlavní složku mezibuněčné hmoty a jsou zodpovědné za bariérové vlastnosti kůže. S poklesem obsahu a změnami ve složení ceramidů souvisí onemocnění jako atopická dermatitida či psoriáza, která vedou ke snížení ochranné funkce kůže. Přestože je význam ceramidů znám, vztah mezi strukturou a účinkem na její bariérovou funkci stále není zcela objasněn. Dřívější studie naznačují vliv délky acylového řetězce na prostupnost kůže. Ukazuje se, že ceramidy s krátkým acylem ochranné vlastnosti narušují. Permeačním pokusům předcházela příprava analogů ceramidů s patnáctiuhlíkatým řetězcem, zastupujícím sfingosinovou část, a acylovou částí o délce 2, 4 a 6 uhlíků. Výchozí látkou syntézy byl N-chráněný methylester L-serinu, jenž byl ochráněn za vzniku cyklického acetalu a následně byl ester redukován na aldehyd. V přítomnosti HMPA došlo na karbonylovém uhlíku k navázání 1-alkynu a trojná vazba byla následně redukována na trans- dvojnou. Po odstranění chránících skupin byla aminoskupina acylována. Vliv připravených produktů na permeabilitu kůže byl hodnocen na prasečích kůžích ve Franzových difúzních celách pomocí dvou modelových léčiv - theofylinu a indometacinu. Donorové vzorky...
|
|
|
Detergenty na bázi kvarternizovaných dusíkatých heterocyklů
Marek, Jan ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Jun, Daniel (oponent)
Souhrn Byly syntetizovány isomerní kationické tenzidy N-benzyl-N,N-dimetyl-N-alkyl amonium bromidy (bezalkonia - BAK), kde alkyl je C1-C20, jako již známé a užívané povrchově aktivní látky. Na základě zkušeností z výše uvedené práce byly dále syntetizovány N- alkylpyridinium bromidy, kde alkyl je C1-C20, N-alkylchinolinium bromidy, kde alkyl je C1-C20, N-alkylisochinolinium bromidy, kde alkyl je C1-C20 a N- alkylakridinium bromidy, kde alkyl je C1-C20, jako nové povrchově aktivní látky. Byly zjišťovány jejich čistoty a srovnávány pomocí TLC a HPLC, některé z nich nebyly dosud v literatuře popsány. Měřil jsem také jejich inhibiční aktivity vůči acetylcholinesteráze a kritické micelární koncentrace. Název
|
|
|
Syntéza derivátů 2-aryl-4-methyl-cyklopent-2-en-1-onu s potenciální antifungální aktivitou
Matoušová, Eliška ; Kuneš, Jiří (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Eliška Matoušová ABSTRAKT Syntetickými obměnami molekuly přírodní látky inkrustoporinu byla v posledních letech připravena řada látek s potenciální antifungální aktivitou. V rámci této diplomové práce byla připravena série čtyř karbanalog inkrustoporinu (2- arylderivátů 4-methylcyklopent-2-en-1-onu) s různou substitucí na aromatickém jádře. Cílem bylo zjistit, jaký vliv na antimykotickou aktivitu bude mít náhrada kyslíku laktonové skupiny methylenem. Ukázalo se, že aktivita těchto látek je velmi nízká, takže přítomnost laktonového seskupení v molekule je pro účinek nezbytná. Všechny látky byly rovněž podrobeny testování cytotoxicity, žádnou aktivitu ale nevykazovaly. Z O 2-subst.fenyl-4-methylcyklopent-2-en-1-on O O (-) inkrustoporin
|
|
|
Syntéza chelátorů železa ze skupiny aroylhydrazonů
Špirková, Iva Agneta ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Jméno: Iva Agneta Špirková Název práce: Syntéza chelátorů železa ze skupiny aroylhydrazonů Anthracyklinová cytostatika jsou často užívaná k léčbě mnoha druhů rakoviny (prostaty, prsu). Jedním z vedlejších účinků terapie je také postižení srdečního svalu vedoucího až k rozvoji kardiomyopatie. Zprostředkovatelem této toxicity jsou nitrobuněčné ionty železa, které katalyzují Fentonovu a Haber-Weissovu reakci v buňkách. Produkty těchto reakcí, volné hydroxylové radikály, pak způsobují oxidativní stres. Jednou z možností protekce je chelatace volných iontů železa. Účinnými chelátory se ukázaly být látky ze skupiny derivátů salicylaldehyd-isonikotinoylhydrazonu. Účelem této práce bylo zlepšit schopnost aroylhydrazonových chelátorů chránit kardiomyocyty před poškozením, kdy by zůstala zachována jejich chelatační schopnost, a zvýšila se protektivita při nízké toxicitě. Dalším sledovaným parametrem je vlastní antiproliferativní aktivita aroylhydrazonů a především selektivita tohoto cytotoxického působení. Úkolem této práce bylo syntetizovat dvě série nových aroylhydrazonů odvozených od 7-hydroxyindanonu, 2-acetylpyridinu, bromovaného 2-hydroxyacetofenonu, bromovaného a nitrovaného 2-hydroxypropiofenonu. Tyto sloučeniny byly připraveny Schiffovou kondenzací příslušného ketonu s isoniazidem. V případě...
|
host ::
RSS.