|
| |
|
|
Role nových profibrotických molekul v patogenezi systémové sklerodermie.
Šumová, Barbora ; Šenolt, Ladislav (vedoucí práce) ; Funda, David (oponent) ; Soukup, Tomáš (oponent)
Systémová sklerodermie (SSc) je imunitně zprostředkované fibrotické onemocnění neznámé etiologie. Mezi dominantní patogenní projevy SSc řadíme vaskulární změny, tvorbu autoprotilátek, aktivaci vrozených a adaptivních imunitních odpovědí a fibrotické procesy. Transformující růstový faktor beta (TGF-β) byl identifikován jako hlavní profibrotický faktor stimulující fibroblasty k perzistentní nadprodukci kolagenu. Existuje však celá řada mediátorů účastnících se patologických změn SSc. Právě vzájemné aktivace a amplifikace těchto profibrotických molekul a jejich signálních drah jsou pokládány za centrální mechanismus patogeneze SSc. Hedgehog (Hh) signální dráha hraje významnou roli v rozvoji a progresi fibrotických onemocněních. Exprese Hh cílových genů může být regulována skrze kanonickou či nekanonickou signální kaskádu. Nekanonická aktivace GLI transkripčních faktorů pomocí TGF-β nebyla doposud v SSc prozkoumána. Studiem vzájemné interakce TGF-β a Hh signální dráhy se zabývá podstatná část této disertační práce. In vitro analýzy potvrdily TGF-β/SMAD3 dependentní aktivaci GLI2 v dermálních fibroblastech. Specifická delece GLI2 genu v dermálních fibroblastech zabránila rozvoji experimentální fibrózy in vivo. Kombinované ovlivnění kanonické a nekanonické Hh signální dráhy pomocí GLI2 inhibitoru...
|
|
|
Imunopatologické aspekty a nové možnosti léčby revmatoidní artritidy
Bartoňová, Michaela ; Šenolt, Ladislav (vedoucí práce) ; Drbal, Karel (oponent)
Revmatoidní artritida (RA) je systémové zánětlivé autoimunitní onemocnění, které postihuje klouby. Významnou měrou negativně ovlivňuje kvalitu života a je spojeno se zvýšenou mortalitou. Ačkoli není zcela známa její etiologie, předpokládá se, že na propuknutí onemocnění se podílejí jak genetické, tak environmentální rizikové faktory. Znalost těchto rizikových faktorů nám pomáhá stanovit riziko propuknutí RA u ohrožených jedinců a také nám poskytuje nové poznatky pro možnou prevenci. Na patogenezi RA se podílejí aktivované mezenchymální buňky a buňky vrozeného a adaptivního imunitního systému, například endotelové buňky, synoviální fibroblasty, monocyty, makrofágy, dendritické buňky, T a B lymfocyty. RA je nevyléčitelné onemocnění, ale v současné době existuje řada léků, jejichž užíváním lze docílit stavu nízké aktivity nemoci, nebo dokonce remise. Velký úspěch byl zaznamenán s použitím biologické léčby a inhibitorů Janusových kináz. Protože část pacientů na tuto léčbu neodpovídá dostatečně, je nezbytný další vývoj léků s jinými mechanismy působení. Příkladem může být např. inhibice faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů, inhibice interleukinu 6 nebo interleukinu 17 a bispecifické protilátky. V neposlední řadě rostou na významu tzv. biosimilární léky, jimiž by se léčba, díky nižší...
|
|
|
Molekulární mechanizmy vzniku metabolického syndromu se zaměřením na nové hormony produkované tukovou, jaterní a svalovou tkání
Kloučková, Jana ; Haluzík, Martin (vedoucí práce) ; Šenolt, Ladislav (oponent) ; Bužga, Marek (oponent)
1 Abstrakt Obezita, inzulínová rezistence a další asociované komorbidity představují pro pacienty značné zdravotní riziko. Mírný chronický zánět tukové tkáně je považován za jednu z hlav- ních příčin jejich vzniku. V této práci jsme se zaměřili na dva rozdílné přístupy s předpoklá- daným potenciálem k pozitivnímu ovlivnění zánětu v tukové tkáni - léčebnou hypotermii a adipokin clusterin. V první části práce jsme ukázali, že perioda hluboké hypotermie spojená s anoxickou fází během kardiochirurgické operace významně zpozdila nástup operací vyvolané systémové zánětlivé reakce. Relativní genová exprese zkoumaných genů nebyla během hypotermní peri- ody změněna, na konci operace ale u pěti z deseti zkoumaných genů (IL-6, MCP-1, TNF-α, HIF1-α, GLUT1) došlo k jejímu významnému zvýšení a u dvou naopak k poklesu (IRS1, GPX1). Z toho usuzujeme, že hluboká hypotermie vedla k oddálení vzniku lokální hypoxie a zánětu v tukové tkáni. Tyto výsledky mohou alespoň částečně vysvětlit pozitivní vlivy hlubo- ké hypotermie na pooperační morbiditu a mortalitu u kardiochirurgických pacientů. V druhé části práce jsme pak zkoumali plazmatické koncentrace a mRNA exprese clusterinu v subkutánní tukové tkáni a jejich změny dané inzulínovou rezistencí a obezitou. Zabývali jsme se také vlivem vybraných intervencí vyvolávajících váhovou...
|
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
|
Studium interleukinu 37 a jeho role u revmatoidní artritidy
Jandová, Romana ; Šenolt, Ladislav (vedoucí práce) ; Krulová, Magdaléna (oponent)
Dysregulace mezi aktivitou prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů u revmatoidní artritidy (RA) přispívá ke vzniku imunitní nerovnováhy, k chronickému zánětu a následné destrukci kloubu. Interleukin-37 (IL-37) byl popsán jako protizánětlivý cytokin u několika autoimunitních onemocnění. Cílem této práce bylo zjistit koncentrace IL-37 v séru a synoviální tekutině u pacientů s RA a porovnat je s kontrolní skupinou jedinců s osteoartrózou (OA), zjistit vztah mezi IL-37 a aktivitou nemoci a dalšími klinickými parametry. Dalším cílem bylo, prokázat jeho protizánětlivé působení na RA synoviálních fibroblastech a charakterizovat další typy buněk, které se na jeho produkci podílejí. Hladiny IL-37 byly detekovány pomocí testu enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Synoviální fibroblasty byly stimulovány lipopolysacharidem (LPS) a rekombinantním IL-37 (rIL-37). Hladiny studovaných genů byly analyzovány pomocí PCR. Synoviální tkáň a imunitní buňky byly vizualizovány pomocí imunohistochemického a imunofluorescenčního barvení. V synoviální tekutině RA oproti OA pacientů byla zjištěna zvýšená koncentrace IL-37. Hladiny IL-37 v séru a synoviální tekutině mezi sebou vzájemně korelovaly. Sérové hladiny IL-37 u pacientů s RA a OA byly signifikantně vyšší v porovnání se synoviální tekutinou. Hladiny IL-37 v...
|
|
|
Význam biomarkerů u erozivní osteoartrózy rukou
Lennerová, Tereza ; Šenolt, Ladislav (vedoucí práce) ; Tachezy, Ruth (oponent)
Osteoartróza (OA) rukou je degenerativní kloubní onemocnění, které pacientům způsobuje bolest, funkční omezení a negativně ovlivňuje kvalitu jejich života. Nejzávažnější formou této nemoci je erozivní OA, která se vyznačuje náhlým nástupem, horšími klinickými projevy, závažnějšími strukturálními změnami a přítomností zánětu. Současné metody neumožňují diagnostikovat OA rukou či odlišit její jednotlivé formy již na počátku nemoci, což by však mohlo být změněno zavedením biomarkerů do klinické praxe. Biomarkery jsou molekuly, které se uvolňují do cirkulace a odrážejí různé biologické procesy. Hlavním cílem této práce byla analýza cirkulujících biomarkerů u pacientů s OA rukou a zdravých jedinců ve snaze odlišit pacienty od zdravých jedinců a pacienty s erozivní a neerozivní OA rukou. Stanoveny byly sérové koncentrace sedmi vybraných biomarkerů a relativní exprese mikroRNA v krevní plazmě. Pacienti s OA rukou vykazovali oproti zdravé populaci změněný metabolismus chrupavky, vyšší hladiny adiponectinu, nižší hladiny clusterinu a sníženou expresi některých mikroRNA. Pacienti s erozivní formou nemoci se od pacientů s neerozivní OA lišili pouze nižšími hladinami clusterinu a sníženou expresí miR-151-3p. Výsledky této práce naznačují možnost využití vybraných biomarkerů pro odlišení pacientů s OA rukou od...
|
host ::
RSS.