|
|
Design and synthesis of novel type of prodrugs of acyclic nucleoside phosphonates based on ProTides
Markušová, Katarína ; Janeba, Zlatko (vedoucí práce) ; Kundrát, Ondřej (oponent)
Tato diplomová práce se zabývá syntézou nových proléčiv tenofoviru, který je jednou z hlavních složek léčiv proti infekci virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV). Design látek je založen na konceptu ProTide proléčiv a je inspirován předchozí prací Filipa Kalčica. V této práci je aromatický ester na fosfonátu, typický pro ProTide proléčiva, nahrazen alifatickým esterem. Tento alifatický zbytek je reprezentován derivátem aminokyseliny L-serinu. Všechy cílové látky byly syntetizovány one-pot metodou ze tří základních složek (L-serinu, L-alaninu a tenofoviru), kromě jedné, syntéza které dosud nebyla úspěšná. Připravené látky vykazují aktivitu vůči HIV-1 v řádu jednotek mikromolů až nanomolů. Nejaktivnější látka (jako směs epimerů) dosahuje srovnatelné aktivity s referenčním ProTide proléčivem, tenofovir alafenamidem. Co je nejdůležitější, žádné z připravených ProTide proléčiv nevykazuje cytotoxicitu. To byla jedna z klíčových vlastností sloučenin z Kalčicova projektu, kterou jsme chtěli vylepšit. Výsledky této práce představují odrazový můstek k nové kategorii ProTide proléčiv fosfonátů. Klíčová slova: proléčiva, acyklické nukleosidfosfonáty, ProTide, tenofovir, serin, TAF
|
|
|
Studium interakcí antiretroviálního léčiva tenofoviru a jeho proléčiva tenofoviru disoproxil fumarátu s placentárními nukleosidovými transportéry
Lalinská, Anežka ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Hofman, Jakub (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Anežka Lalinská Školitel: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název diplomové práce: Studium interakcí antiretrovirálního léčiva tenofoviru a jeho proléčiva tenofoviru disoproxil fumarátu s placentárními nukleosidovými transportéry Tenofovir (TFV), který je podáván ve formě esterového proléčiva tenofovir disoproxil fumarátu (TDF), je významnou součástí kombinované antiretrovirální terapie. Často se používá v prevenci přenosu HIV infekce z matky na plod. Exaktní mechanismy zahrnuté v transportu TFV/TDF z matky do plodu nejsou detailně popsány. Jelikož se jedná o nukleosidová analoga, existuje možnost, že mechanismy transplacentárního přechodu mohou zahrnovat nukleosidové transportéry (NTs), ať už ekvilibrační či koncentrační (ENTs/CNTs). Cílem předkládané práce bylo studium role placentárních NTs v membránovém přestupu TFV a TDF. K tomuto účelu byla použita in vitro akumulační metoda, která byla provedena s využitím buněčné linie BeWo odvozené od placentárního choriokarcinomu. Vyhodnocením in vitro experimentů jsme zjistili, že TFV ani TDF pravděpodobně nejsou substráty NTs, role těchto transportérů v placentární kinetice TFV/TDF nebyla potvrzena. Z tohoto důvodu není třeba očekávat lékové interakce na NTs či...
|
|
|
Studium interakcí antiretroviálního léčiva tenofoviru a jeho proléčiva tenofoviru disoproxil fumarátu s placentárními nukleosidovými transportéry
Lalinská, Anežka ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Hofman, Jakub (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Anežka Lalinská Školitel: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název diplomové práce: Studium interakcí antiretrovirálního léčiva tenofoviru a jeho proléčiva tenofoviru disoproxil fumarátu s placentárními nukleosidovými transportéry Tenofovir (TFV), který je podáván ve formě esterového proléčiva tenofovir disoproxil fumarátu (TDF), je významnou součástí kombinované antiretrovirální terapie. Často se používá v prevenci přenosu HIV infekce z matky na plod. Exaktní mechanismy zahrnuté v transportu TFV/TDF z matky do plodu nejsou detailně popsány. Jelikož se jedná o nukleosidová analoga, existuje možnost, že mechanismy transplacentárního přechodu mohou zahrnovat nukleosidové transportéry (NTs), ať už ekvilibrační či koncentrační (ENTs/CNTs). Cílem předkládané práce bylo studium role placentárních NTs v membránovém přestupu TFV a TDF. K tomuto účelu byla použita in vitro akumulační metoda, která byla provedena s využitím buněčné linie BeWo odvozené od placentárního choriokarcinomu. Vyhodnocením in vitro experimentů jsme zjistili, že TFV ani TDF pravděpodobně nejsou substráty NTs, role těchto transportérů v placentární kinetice TFV/TDF nebyla potvrzena. Z tohoto důvodu není třeba očekávat lékové interakce na NTs či...
|
|
|
Studium interakcí antiretroviálního léčiva tenofoviru a jeho proléčiva tenofoviru disoproxil fumarátu s placentárními nukleosidovými transportéry
Lalinská, Anežka ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Hofman, Jakub (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Anežka Lalinská Školitel: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název diplomové práce: Studium interakcí antiretrovirálního léčiva tenofoviru a jeho proléčiva tenofoviru disoproxil fumarátu s placentárními nukleosidovými transportéry Tenofovir (TFV), který je podáván ve formě esterového proléčiva tenofovir disoproxil fumarátu (TDF), je významnou součástí kombinované antiretrovirální terapie. Často se používá v prevenci přenosu HIV infekce z matky na plod. Exaktní mechanismy zahrnuté v transportu TFV/TDF z matky do plodu nejsou detailně popsány. Jelikož se jedná o nukleosidová analoga, existuje možnost, že mechanismy transplacentárního přechodu mohou zahrnovat nukleosidové transportéry (NTs), ať už ekvilibrační či koncentrační (ENTs/CNTs). Cílem předkládané práce bylo studium role placentárních NTs v membránovém přestupu TFV a TDF. K tomuto účelu byla použita in vitro akumulační metoda, která byla provedena s využitím buněčné linie BeWo odvozené od placentárního choriokarcinomu. Vyhodnocením in vitro experimentů jsme zjistili, že TFV ani TDF pravděpodobně nejsou substráty NTs, role těchto transportérů v placentární kinetice TFV/TDF nebyla potvrzena. Z tohoto důvodu není třeba očekávat lékové interakce na NTs či...
|
host ::
RSS.