|
|
Cílený transport bioaktivních molekul pomocí ferritinových nanoklecí
Rogotovskaya, Alexandra
Abstrakt Tato bakalářská práce se zabývá problematikou cíleného transportu bioaktivních molekul pomocí ferritinových nanoklecí. Různé typy nanočástic se v dnešní době hojně testují pro využití v současné medicíně, a to nejen pro léčbu nádorových onemocněni. Použití těchto nanomateriálů je preferované především pro snížení nežádoucích toxických účinků konvenční protinádorové chemoterapie. Použití nanočástic umožňuje cílený transport, což vede ke snížení toxických efektů léčiv. Jedním z velmi slibných způsobů transportu léčiv je jejich enkapsulace do proteinu ferritinu. Ferritin je globulární protein, hlavní přirozený intracelulární zásobník železa téměř u všech žijících organismů. Ferritin je schopen specificky rozpoznávat transferinový receptor 1 (TfR1) a receptor SCARA5, které jsou obvykle vysoce exprimovány různými typy nádorových buněk. Ferritin má unikátní schopnost reverzibilního samosestavení, přičemž povrch ferritinu může být chemicky či geneticky modifikován tak, aby byl schopen navázat nádorově specifické cílící ligandy. Ferritin je navíc díky svému původu biokompatibilní a neindukuje nežádoucí imunitní reakce. Ferritin je tedy slibnou nanočásticí pro cílenou terapii nádorových onemocnění rakoviny.
|
|
|
Mechanizmy rezistencie v terapii akútnej myeloidnej leukémie
Suchá, Simona ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Žák, Pavel (oponent) ; Matoušková, Petra (oponent)
V SLOVENSKOM JAZYKU Kandidát: Mgr. Simona Suchá Školiteľ: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Názov dizertačnej práce: Mechanizmy rezistencie v terapii akútnej myeloidnej leukémie Akútna myeloidná leukémia (AML) patrí medzi hematologické ochorenia známe pre svoju rozsiahlu heterogenitu, nedostatočnú odpoveď na liečbu a vysokú mieru relapsov. Terapia častokrát zlyháva kvôli mimoriadne rezistentným leukemickým klonom prítomným v čase diagnózy. Vďaka ich schopnosti vyhnúť sa terapii sa môže ochorenie voľne šíriť ďalej v tele. Dôkladná charakteristika týchto buniek je preto kľúčová v ich úspešnom odhalení a následnom zničení. AML bunky však dokážu nadobudnúť rezistenciu na prítomné látky i počas prebiehajúcej liečby, a to vďaka ich dlhodobému vystaveniu týmto látkam. Extrémne vysoká adaptabilita leukemických buniek im umožňuje prežiť zakaždým, keď sa stres v podobe liečiv objaví. Preto je nevyhnutné odhaliť molekulárne mechanizmy, ktoré bunky využívajú k tomu, aby sa týmto vonkajším vplyvom prispôsobili. Na základe týchto poznatkov boli stanovené dva primárne ciele tejto práce. Prvým bolo zistiť klinickú relevanciu ABC efluxných transportérov v AML a vyhodnotiť možný vplyv cielenej terapie na chemoterapiu. Dôraz bol kladený na liečivá zo skupiny FLT3 inhibítorov (midostaurin) a CDK4/6 inhibítorov...
|
|
|
Analysis of Cancer-Associated Protein Mutations
Borko, Simeon ; Martínek, Tomáš (oponent) ; Musil, Miloš (vedoucí práce)
PredictSNP ONCO is a web tool that analyses the impact of protein mutations on the development of oncological diseases. The tool integrates several bioinformatics tools and provides the result of its own predictor, which classifies mutations as oncogenic or benign. Apart from that, PredictSNP ONCO provides the results of a virtual screening of drugs that could inhibit the function of affected proteins. The web interface is freely available at https://loschmidt.chemi.muni.cz/predictsnp-onco/.
|
|
|
Expression of ABC transporters in cell cultures of non-small cell lung cancer: effect of selected targeted drugs
Žofajová, Barbora ; Hofman, Jakub (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Barbora Žofajová Školiteľ: doc. RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Názov diplomovej práce: Expresia ABC transportérov v bunkových kultúrach nemalobunkového pľúcneho karcinómu: efekt vybraných cielených liečiv ABC transportéry sú špeciálna rodina transmembránových proteínov, ich funkciou je aktívny eflux substrátov z buniek do extracelulárneho prostredia. Sú exprimované ako aj v normálnych tkanivách, tak aj nádorových bunkách. Tým pádom ovplyvňujú farmakokinetiku liečiv a zohrávajú úlohu pri vzniku mnohopočetnej liekovej rezistencie (MDR). Tyrozínkinázy majú dôležité funkcie, od bunkovej novotvorby cez diferenciáciu až po bunkovú smrť, ich mutácia môže spôsobiť, že sa z normálnej bunky stane nádorová. Nachádzanie, skúmanie a inhibícia funkcií týchto cieľov je sľubná stratégia na liečbu nádorových ochorení. Cieľom tejto práce bolo zistiť, či sa nami vybrané liečivá zapájajú do farmakokinetických interakcií, ktoré sú založené na indukcií génov ABC efluxných transportérov a či majú potenciál ovplyvniť MDR fenotyp nádorových buniek. Látky, ktoré sme študovali, boli tri cielené protinádorové liečivá (capmatinib, pralsetinib a tazemetostat) a dve známe chemoterapeutiká (pemetrexed a metotrexát). S výnimkou...
|
|
|
Mechanizmy rezistencie v terapii akútnej myeloidnej leukémie
Suchá, Simona ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Žák, Pavel (oponent) ; Matoušková, Petra (oponent)
V SLOVENSKOM JAZYKU Kandidát: Mgr. Simona Suchá Školiteľ: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Názov dizertačnej práce: Mechanizmy rezistencie v terapii akútnej myeloidnej leukémie Akútna myeloidná leukémia (AML) patrí medzi hematologické ochorenia známe pre svoju rozsiahlu heterogenitu, nedostatočnú odpoveď na liečbu a vysokú mieru relapsov. Terapia častokrát zlyháva kvôli mimoriadne rezistentným leukemickým klonom prítomným v čase diagnózy. Vďaka ich schopnosti vyhnúť sa terapii sa môže ochorenie voľne šíriť ďalej v tele. Dôkladná charakteristika týchto buniek je preto kľúčová v ich úspešnom odhalení a následnom zničení. AML bunky však dokážu nadobudnúť rezistenciu na prítomné látky i počas prebiehajúcej liečby, a to vďaka ich dlhodobému vystaveniu týmto látkam. Extrémne vysoká adaptabilita leukemických buniek im umožňuje prežiť zakaždým, keď sa stres v podobe liečiv objaví. Preto je nevyhnutné odhaliť molekulárne mechanizmy, ktoré bunky využívajú k tomu, aby sa týmto vonkajším vplyvom prispôsobili. Na základe týchto poznatkov boli stanovené dva primárne ciele tejto práce. Prvým bolo zistiť klinickú relevanciu ABC efluxných transportérov v AML a vyhodnotiť možný vplyv cielenej terapie na chemoterapiu. Dôraz bol kladený na liečivá zo skupiny FLT3 inhibítorov (midostaurin) a CDK4/6 inhibítorov...
|
|
|
Molecular events associated with resistance to tyrosine kinase inhibitors in leukemia cells.
Hrdinová, Tereza
Chronická myeloidní leukémie (CML) je myeloproliferativní onemocnění hematopoézy charakterizované expresí konstitutivně aktivní tyrozin kinázy BCR-ABL. Ačkoli vývoj tyrozin kinázových inhibitorů (TKI) jako je imatinib zásadním způsobem zefektivnil léčbu CML, u určité skupiny pacientů vzniká rezistence na TKI léky. Nejčastější příčinou rezistence jsou bodové mutace v genu BCR ABL1, méně pak i další na mutaci nezávislé mechanismy. Růst rezistentních CML buněk v přítomnosti TKI léků je důsledkem adaptivních změn v jejich metabolismu. Rezistence může být udržována vnějšími signály, mezi nimiž sehrávají důležitou roli exozomy, malé membránové vezikuly uvolňované (rezistentními) buňkami. Cílem této práce bylo proteomicky charakterizovat dvě buněčné linie CML (senzitivní a rezistentní na imatinib) a také exozomy, produkované rezistentními buňkami. Identifikace metabolických drah esenciálních pro růst rezistentních buněk v prostředí imatinibu umožňuje zacílit jejich metabolismus klinicky dostupnými léky, což nabízí potenciál pro jejich využití v (personalizované) léčbě. Proteomickou analýzou exozomů z rezistentních buněk lze identifikovat specifické povrchové membránové proteiny využitelné jako klinicky relevantní diagnostické markery rezistence na imatinib. Pro tyto účely byly vyvinuty a analyzovány dvě...
|
|
|
Molecular events associated with resistance to tyrosine kinase inhibitors in leukemia cells.
Hrdinová, Tereza ; Vyoral, Daniel (vedoucí práce) ; Klener, Pavel (oponent) ; Holoubek, Aleš (oponent)
Chronická myeloidní leukémie (CML) je myeloproliferativní onemocnění hematopoézy charakterizované expresí konstitutivně aktivní tyrozin kinázy BCR-ABL. Ačkoli vývoj tyrozin kinázových inhibitorů (TKI) jako je imatinib zásadním způsobem zefektivnil léčbu CML, u určité skupiny pacientů vzniká rezistence na TKI léky. Nejčastější příčinou rezistence jsou bodové mutace v genu BCR ABL1, méně pak i další na mutaci nezávislé mechanismy. Růst rezistentních CML buněk v přítomnosti TKI léků je důsledkem adaptivních změn v jejich metabolismu. Rezistence může být udržována vnějšími signály, mezi nimiž sehrávají důležitou roli exozomy, malé membránové vezikuly uvolňované (rezistentními) buňkami. Cílem této práce bylo proteomicky charakterizovat dvě buněčné linie CML (senzitivní a rezistentní na imatinib) a také exozomy, produkované rezistentními buňkami. Identifikace metabolických drah esenciálních pro růst rezistentních buněk v prostředí imatinibu umožňuje zacílit jejich metabolismus klinicky dostupnými léky, což nabízí potenciál pro jejich využití v (personalizované) léčbě. Proteomickou analýzou exozomů z rezistentních buněk lze identifikovat specifické povrchové membránové proteiny využitelné jako klinicky relevantní diagnostické markery rezistence na imatinib. Pro tyto účely byly vyvinuty a analyzovány dvě...
|
|
|
Studium potenciace farmakologickeho ucinku ellipticinu
Vranová, Iveta ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Mrázová, Barbora (oponent)
Chemoterapie cytotoxických látek poskytuje prostředky pro klinickou léčbu nádorů. Do této skupiny chemoterapeutik patří také ellipticine. Ellipticin je alkaloid, který vykazuje značné protinádorové vlastnosti. Působí jako DNA interkalátor, inhibitor topoisomerázy II a tvoří kovalentní adukty s DNA prostřednictvím enzymové katalýzy cytochromy P450 a/nebo peroxidázami. Oxidace ellipticinu CYP (CYP3A4, CYP1A1/2, CYP2C9, CYP1B1) poskytuje několik metabolitů (7-hydroxyellipticin, 9-hydroxyellipticin, 12- hydroxyellipticin, 13-hydroxy-ellipticin, a N2 -oxid ellipticinu). 12-hydroxyellipticin a 13- hydroxyellipticin, které jsou tvořené především CYP3A4, jsou zodpovědné za tvorbu dvou hlavních aduktů s DNA. Dva karbéniové ionty, ellipticin-13-ylium a ellipticin-12-ylium byly navrženy jako reaktivní agens, které se váží na DNA. Hlavní metabolity tvořené peroxidázami jsou dimer ellipticinu a N2 -oxid ellipticinu, které generují stejné karbéniové ionty a adukty s DNA. Moderní přístupy v chemoterapii jsou založeny na cíleném směrování léčiv pro zvýšení selektivity vůči maligním buňkám a snížení cytotoxicity vůči normálním zdravým buňkám. Konjugáty ellipticinu a jeho derivátů (konjugáty ellipticinu s N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidem, konjugáty ellipticinu s vazoaktivním střevním peptidem a konjugáty...
|
|
|
Mezibuněčné interakce v maligním melanomu
Nedvědová, Tereza ; Dvořánková, Barbora (vedoucí práce) ; Brábek, Jan (oponent)
Melanom reprezentuje jeden z nejagresivnějších nádorů s velmi vysokou tendencí k metastazování do prakticky jakýchkoli lokalit, se stoupající incidencí a vysokou mortalitou. Účelem mé diplomové práce bylo zkoumat tento nádor jako komplexní strukturu, která vedle nádorových buněk obsahuje i nádorové stroma. Buňky stromatu jsou pro existenci nádorů zásadní, což je již dobře zdokumentováno např. u epitelových nádorů hlavy a krku. Podobné mechanismy lze očekávat i v melanomu. V první části své diplomové práci jsme simulovali metastazaci nádoru za in vitro podmínek. Zkoumali jsme vliv neadhezivního prostředí, ať samotného, či kombinovaného s vlivem stromálních fibroblastů, na fenotyp nádorových buněk. Získaná data dokládají, že nádorové melanocyty mohou v těchto podmínkách měnit svůj fenotyp, což ukazuje na jejich možnou plasticitu ale současně na zásadní vliv stromálních fibroblastů na nádorové buňky. Jednotlivé linie se mezi sebou liší, což odpovídá známé heterogenitě melanomů v klinické praxi. V naší laboratoři bylo dříve zjištěno, že stromální fibroblasty z různých typů tumorů mají univerzální účinky na nádorové buňky. V druhé části naší studie jsme naopak zkoumali, jak ovlivňují nádorové buňky stromální fibroblasty a zda je toto ovlivnění nádorově specifické. Sledovali jsme růst, metabolickou...
|
|
|
Změny v metabolismu aminokyselin u nádorových buněk a jejich využití v cílené terapii
Šafrhansová, Lucie ; Starková, Júlia (vedoucí práce) ; Zelenka, Jaroslav (oponent)
Účinky cílené terapie v léčbě nádorových onemocnění jsou intenzivně zkoumány a testovány v mnoha klinických studiích. Na rozdíl od klasické chemoterapeutické léčby by cílená terapie měla na nádorové buňky působit specificky, s omezenou toxicitou a nižším rizikem vedlejších účinků. Jeden z typů cílené terapie využívá Achillovu patu rakoviny - specifika nádorového metabolismu. Se znalostmi metabolických odlišností nádorových a normálních buněk lze nastavit podmínky, které normální buňky snadno překlenou, zatímco nádorové buňky v jejich důsledku odumírají. Toho lze dosáhnout odstraněním některých aminokyselin z extracelulárního prostředí, na kterém jsou nádorové buňky závislé. Proslulým a po mnoho let terapeuticky využívaným enzymem je asparagináza. Asparaginázová terapie je ale úspěšná jen u některých druhů rakoviny, proto je zapotřebí další vývoj a také hledání enzymů s obdobnými účinky. V průběhu let byly objeveny další čtyři enzymy, které by se v budoucnu mohly stát nedílnou součástí léčby onkologických pacientů - arginindeimináza, argináza, methionináza a cyst(e)ináza. Minulé a současné studie zkoumají jejich účinky na nádorové buňky in vitro a in vivo. Úspěšná likvidace nádorových buněk s sebou často přináší limity v podobě imunogenicity a rezistence. S každou další studií tak přicházejí...
|
host ::
RSS.