|
|
Vliv morfinové prekondice a aktivity mKATP kanálu na přežití diferencovaných buněk SH-SY5Y linie po působení oxidativního stresu
Paluba, Michal ; Hejnová, Lucie (vedoucí práce) ; Kolář, David (oponent)
Morfin jakožto jedno z nejefektivnějších analgetik se v medicíně používá už více než století. Morfin je však znám i pro svůj neuroprotektivní a kardioprotektivní efekt při ischemických poruchách, kdy navozuje zvýšenou rezistenci buněk k oxidativnímu stresu. Jedním z cílů naší práce bylo analyzovat vliv chronického působení morfinu na viabilitu diferencovaných buněk neuroblastomové linie SH-SY5Y po vyvolání oxidativního stresu tert-butylhydroperoxidem (tBHP). Podrobný mechanismus protektivního účinku morfinu není však dodnes znám. Současný výzkum zabývající tímto tématem, a hlavně morfinem indukovanou prekondicí, upírá velkou pozornost na mitochondriální ATP senzitivní draselné kanály (mKATP). Existují důkazy o tom, že morfin přes aktivaci opioidních receptorů imituje protektivní efekt ischemické prekondice právě skrz aktivaci mKATP kanálů. Modulace aktivity mKATP kanálu je podle všeho zodpovědná za funkční stav mitochondrie díky změně mitochondriálního membránového potenciálu a regulace produkce reaktivních forem kyslíku (ROS). Dalším cílem naší práce bylo tedy odhalit roli mKATP kanálů v morfinové prekondici a vliv jejich aktivity na přežití buněk. Posledním cílem práce bylo zkoumat vliv permeability mKATP kanálů na změny v produkci ROS a mitochondriální membránový potenciál, jakožto možných...
|
|
|
Potenciální význam opioidů v neuroprotekci
Gebauer, Martin ; Novotný, Jiří (vedoucí práce) ; Rudajev, Vladimír (oponent)
Opioidy jsou člověkem využívány po dvě tisíciletí, ale vliv a mechanismus působení těchto sloučenin na buňku je odhalován až v posledních několika desetiletích. V mnoha případech ještě není samotný mechanismus mnohdy znám a je pozorován pouze účinek. Existuje několik skupin opioidních receptorů, které jsou schopny vázat opioidy. Tyto skupiny se vyznačují tím, že pro každý opioid mají rozdílnou afinitu, jejich působení na buňku se v některých případech liší a jejich zastoupení v různých oblastech CNS je rozdílné Proto jsou účinky vyvolané opioidy v mnoha případech velice různé. Tato práce shrnuje dosavadní poznatky o ischemických chorobách a potenciálu opioidů při prevenci a jejich vlivu během ischemie, dále shrnuje vliv morfinu na CNS. Při ischemii hrají důležitou roli δ opioidní receptory, které tlumí nebo blokují proapoptotické účinky ischemie na mnoha úrovních. Tyto receptory se také účastní navozování a udržování zimního spánku zvířat a tělo tohoto živočicha pak ochraňují před velice škodlivými vlivy způsobené dlouhotrvajícím spánkem, jako je nedostatek kyslíku a živin. Morfinu je nejdéle využívaným anestetikem, patří mezi nejlépe prozkoumané opioidy a je od něj známo nejvíce derivátů. Tato práce také shrnuje nejvýznamnější vlivy, jakými morfin může neuroprotektivně působit na neurony. Mezi...
|
|
|
Ionotropní glutamatové receptory a excitotoxicita
Skřenková, Kristýna ; Vyklický, Ladislav (vedoucí práce) ; Moravec, Jan (oponent)
Glutamát je hlavní excitační neurotransmiter v savčí centrální nervové soustavě. Jeho účinek je zprostředkován pomocí ionotropních glutamátových receptorů, které jsou zodpovědné za excitační synaptický přenos a hrají důležitou roli v procesu učení a vzniku paměti. Jsou-li však tyto receptory dlouhodobě aktivovány, dochází k buněčné smrti neuronů (excitotoxicitě). Tato práce je zaměřena především na jednu skupinu glutamátových receptorů, a to na NMDA receptory. Jejich studium je v centru pozornosti současného neurobiologického výzkumu, neboť existuje řada experimentálních i klinických důkazů o tom, že se přímo podílejí na vzniku závažných onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, a spolupodílejí se na poškození nervové tkáně po traumatu, hypoxii a embolii. Následující text přináší stručný přehled současných poznatků o struktuře a funkci NMDA receptorů a mechanismech, jakými aktivace těchto receptorů vede k excitotoxicitě, a naznačuje některé možnosti neuroprotekce.
|
|
|
Úloha signálních systémů receptorů spřažených s G proteiny v neuroprotekci
Hofmannová, Adéla ; Novotný, Jiří (vedoucí práce) ; Rudajev, Vladimír (oponent)
Nervová tkáň, zejména mozek, je velmi citlivá na nedostatek kyslíku a živin. Bez jejich přísunu vydrží jen pár minut a poté, po vyčerpání veškerého ATP, dochází v neuronech i gliových buňkách k trvalému poškození nebo přímo k buněčné smrti. Při hypoxii či ischemii totiž dochází k nadměrnému výlevu excitačního neurotransmiteru glutamátu, který působí neurotoxicky. Způsobuje iontovou dysbalanci a kvůli přílišnému množství intracelulárního vápníku se uvnitř neuronů mohou spouštět apoptotické signální dráhy. Signální systémy receptorů spřažených s G proteiny (GPCRs) mohou být zapojeny v navození zvýšené odolnosti buněk proti hypoxickému poškození. Stimulace některých GPCRs, jako např. receptorů pro adenosin, opioidy, kanabinoidy a melatonin, může působit neuroprotektivně. Při aktivaci příslušných G proteinů dochází k blokaci iontových kanálů nebo působení na efektorové proteiny, což napomáhá stabilizaci iontové homeostáze a inhibici výlevu glutamátu. Někteří z agonistů těchto receptorů mají navíc antioxidační vlastnosti, kterými zabraňují škodlivému působení volných radikálů. Neuroprotektivní mechanismy zvyšují přežívání neuronů za nepříznivých podmínek a mohou také zpomalovat procesy zodpovědné za rozvoj neurodegenerativních chorob. Klíčová slova: receptory spřažené s G proteiny, transmembránová...
|
|
|
Vliv neuroaktivních steroidů inhibujících NMDA receptory na chování
Chvojková, Markéta ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Mareš, Pavel (oponent)
Neuroaktivní steroid pregnanolon glutamát (Pg glu), syntetický analog přirozeně se vyskytujícího pregnanolon sulfátu (3alfa5betaS), má neuroprotektivní vlastnosti a minimum nežádoucích účinků. Předmětem mé práce je vliv zvolených strukturálních modifikací molekuly Pg glu na biologické účinky. První modifikací je zvýšení lipofility, druhou pak připojení kladně nabité skupiny na C3. Všechny tyto neuroaktivní steroidy jsou use-dependentními inhibitory NMDA receptorů. Prvním cílem práce bylo zjistit neuroprotektivní účinnost zvolených neuroaktivních steroidů. Druhým cílem bylo prozkoumat vliv vybraných neuroaktivních steroidů na motorickou koordinaci, reflexy, anxietu, lokomoční aktivitu a také účinky jejich vysokých dávek. Třetí cíl představovalo sestavení baterie behaviorálních testů pro screening biologických účinků analogů Pg glu u laboratorních hlodavců. Neuroprotektivní účinky byly hodnoceny v modelu excitotoxického poškození hipokampu u potkana na základě jeho behaviorálních důsledků. Neuroprotektivní účinnost byla prokázána u androstan glutamátu (And glu) a Pg glu. U kladně nabitých molekul neuroprotektivní účinnost prokázána nebyla. V neuroprotektivních dávkách (1 mg/kg) neměl And glu ani Pg glu nežádoucí vliv na motoriku, reflexy ani lokomoční aktivitu. Tyto poznatky svědčí pro význam výzkumu a vývoje...
|
|
|
Opioidy a neuroprotekce: úloha gliových buněk
Honc, Ondřej ; Novotný, Jiří (vedoucí práce) ; Kováčová, Ľubica (oponent)
Vysoká energetická spotřeba a izolovanost prostřednictvím hematoencefalické bariéry stojí za citlivostí neuronů k nedostatku kyslíku nebo živin. I krátkodobá či mírná hypoxie/ischemie (H/I) může mít na prostředí CNS fatální dopad. Oblast na rozhraní nekrotické reakce tkáně na H/I a nezasažené tkáně se nazývá penumbra. Zde dochází k následným procesům spojeným s H/I - glióze spojené se sterilním zánětem a následné apoptóze. Opioidní receptory zmírňují dopad H/I na CNS v akutní i následné fázi H/I. V akutní fázi regulují homeostázi iontů a snižují excitotoxicitu glutamátu, v následné snižují projevy gliózy. Obojí má výrazný neuroprotektivní účinek. Schopnost OR zmírňovat sterilní zánět v CNS by mohla mít uplatnění i v řadě neurodegenerativních onemocnění, například Alzheimerovy choroby či amyotrofické laterální sklerózy. Gliové buňky se podílejí na homeostázi iontů, vychytávání glutamátu i na produkci prozánětlivých látek, dá se tedy předpokládat, že značná část neuroprotektivního působení OR bude souviset s gliovými buňkami. Opioidní systém a jeho signální dráhy v gliových buňkách zatím nebyly příliš objasněny. Opioidní systém a jeho signální dráhy v gliových buňkách zatím nebyly příliš objasněny. V mé bakalářské práci se zabývám celkovým přehledem dané problematiky a popisuji některé aktuální...
|
|
|
Neuroprotektivní versus apoptický účinek morfinu
Paluba, Michal ; Hejnová, Lucie (vedoucí práce) ; Pačesová, Dominika (oponent)
Morfin, jež se v lékařství primárně používá jako silné analgetikum, je již po delší dobu zkoumán pro jeho protektivní účinky na neurální tkáň. Morfin prokazuje svou neuroprotektivní roli při ischemických poruchách, poněvadž u neuronů navozuje vyšší toleranci k deprivaci glukózou a kyslíkem. Morfin však nepůsobí protektivně jen na neurony, ale i na neuroglie, a to zejména pak na astrocyty. Při patologických poruchách může docházet k nadměrnému uvolňování neurotransmiterů, mezi něž patří i glutamát, který je při nadměrné koncentraci znám pro svoji excitotoxicitu. Morfin i v tomto případě účinně blokuje efekt glutamátu a zabraňuje tak apoptóze buněk. Existují však i důkazy o apoptickém efektu morfinu na buňky, jelikož v některých případech zvyšuje syntézu a aktivitu proapoptických faktorů. Apoptický efekt morfinu však nemusí působit na organismus vždy jen negativně. Existují i důkazy o jeho účinku na regulaci vývoje nádorů, pomocí morfinem indukované apoptózy.
|
|
|
Farmakologické ovlivnění neurologického deficitu u modelu fokální mozkové ischémie u potkana
Eliášová, Karolína ; Otáhal, Jakub (vedoucí práce) ; Svoboda, Jan (oponent)
Název: Farmakologické ovlivnění neurologického deficitu u modelu fokální mozkové ischémie u potkana Cíle: Hlavním cílem práce bylo zjistit, jakým způsobem ovlivňuje 7-nitroindazol, selektivní inhibitor nNOS, následky fokální ischemické cévní mozkové příhody v experimentálním modelu u dospělého potkana. Metody: Celkem bylo testováno 20 dospělých samčích potkanů kmene Wistar. Náhodně byli rozděleni do 4 skupin. Polovina potkanů prodělala fokální ischemickou cévní mozkovou příhodu, druhá polovina byla sham- operována, tedy bez vzniku léze. Deseti potkanům byl 1 hodinu po mrtvici podán 7-nitroindazole (25mg/kg) jako domnělý neuroprotektor ischemické léze. S odstupem času byly subjekty jednorázově podrobeny sérii behaviorálních testů: Ladder rung walking test, Bar holding test, Rotarod test a Open field test. Vyhodnocení velikosti léze bylo odečteno stereotaktickou metodou z řezů mozku. Tato práce byla vypracována pod záštitou Fyziologického ústavu Akademie věd ČR v Praze. Výsledky: Látka 7-nitroindazol nemá vedlejší účinky na zdravé jedince. U léčených potkanů, kteří prodělali mrtvici nebyl jasně prokázán efekt farmaka. Pozorujeme tendenci k zrychlení psychomotorického tempa, zvýšení explorativní činnosti a zlepšení koordinace na rotujícím válci. Na druhou stranu byly pozorovány i negativní vlivy jako...
|
|
|
Význam kanabinoidní signalizace v neuroprotekci
Mádrová, Eliška ; Novotný, Jiří (vedoucí práce) ; Červená, Kateřina (oponent)
Název kanabinoidního systému pochází od Konopí setého (Cannabis sativa) obsahující Δ9 -THC, které vyvolává psychotropní efekt skrze kanabinoidní receptory. Ukázalo se, že Δ9 -THC není jediným ligandem kanabinoidního systému, ale že existují endogenní kanabinoidy přirozeně se vyskytující v lidském těle. Hlavním z těchto endogenních kanabinoidů je anandamid a 2-arachidonoylglycerol, které působí na více různých receptorů, primárně na kanabinoidní receptory CB1 a CB2, spadající do skupiny receptorů spřažených s G-proteiny, ale mohou také působit na vaniloidní receptor TRPV1 nebo na jaderné receptory aktivované peroxizómovými proliferátory PPAR. Studiem kanabinoidního systému bylo zjištěno, že kanabinoidy mohou modulovat některé buněčné procesy, jako je buněčný růst, proliferace a diferenciace buněk, apoptóza a vnitrobuněčná koncentrace Ca2+ iontů. V poslední době se zkoumá hlavně jejich užitečnost pro léčbu neurodegenerativních onemocnění, např. Alzheimerovy choroby, roztroušené sklerózy nebo epilepsie, jelikož se ukázalo, že podporují přežití neuronů během excitotoxicity a modulují výlev některých cytokinů, které jsou odpovědné za regulaci imunitních funkcí a zánětlivé odpovědi. Klíčová slova: kanabinoidní receptory, G proteiny, neuroprotekce, Δ9 -THC, endokanabinoidní systém
|
|
|
Adenosinergní signalizace: role v neuroprotekci a neurodegeneraci
Hrušovská, Kateřina ; Novotný, Jiří (vedoucí práce) ; Kolář, David (oponent)
Cílem této bakalářské práce je popsat základní a nejdůležitější mechanismy působení adenosinergní signalizace, a to hlavně v centrální nervové soustavě, kde se purinový nukleosid adenosin uplatňuje jako významný neuromodulátor. K výraznému uvolňování adenosinu do extracelulárního prostředí dochází v některých patologických situacích. Adenosin působí skrze své čtyři receptory, které mají velmi různorodé funkce. Některé účinky jsou neuroprotektivní - ty jsou zprostředkované převážně inhibičním receptorem A1, který může snižovat excitotoxicitu, jiné mohou způsobovat i neurodegeneraci, což je převážně způsobeno zvýšenou aktivací A2A receptorů. K ovlivnění této signalizace může docházet různými způsoby, například inhibicí enzymů zajišťující vznik nebo zánik adenosinu, blokací jeho transportérů, vlivem agonistů a antagonistů adenosinu nebo inhibicí druhých poslů a různých proteinkináz, jejichž prostřednictvím adenosin ovlivňuje buněčné pochody. Důležité jsou také interakce adenosinových receptorů s dalšími typy receptorů v mozku. Adenosin a adenosinové receptory se mohou uplatnit při neurodegenerativních procesech. Detailní pochopení specifických účinků adenosinu by mohlo přinést velký pokrok v léčbě neurodegenerativních nemocí. V současné době probíhá intenzivní výzkum různých ligandů adenosinových...
|
host ::
RSS.