|
|
Structure-assisted design of inhibitors targeting medicinally relevant enzymes
Djukic, Stefan ; Maloy Řezáčová, Pavlína (vedoucí práce) ; Kutá-Smatanová, Ivana (oponent) ; Kolenko, Petr (oponent)
Racionální návrh léčiv je moderní efektivní přístup, využívající detailní znalosti trojrozměrné struktury k návrhu a optimalizaci nových inhibitorů cílících na klinicky relevantní enzymy. Metodou strukturní biologie, hojně využívanou v racionálním návrhu léčiv, je rentgenová krystalografie. Její silnou stránkou je schopnost poskytnout detailní obraz komplexu protein-inhibitor s rozlišením umožňujícím analýzu jednotlivých interakcí mezi inhibitorem a proteinem.PNP hraje klíčovou roli v metabolické dráze záchrany purinových nukleotidů, a je tak zajímavým terapeutickým cílem nejen pro léčbu T buněčných hematologických malignit, ale i parazitických infekcí. V našich studiích jsme se zaměřili na lidskou PNP a její ortholog v M. tuberculosis s cílem vyvinout nové inhibitory s vysokou specificitou a selektivitou pro každý z enzymů. Prezentované inhibitory patří do skupiny acyklických nukleosid fosfátů s 9-deazahypoxanthinovou nukleobází, obsahující tři funkční skupiny, které se vážou na všechna tři důležitá rozhraní aktivního místa: purin, fenyl a fosfonátovou skupinu. Nejlepší z inhibitorů dosáhly hodnot IC50 až 19 nM a 4 nM pro lidskou, respektive mykobakteriální PNP. Zavedení malých substituentů, jako například methoxy- nebo bromo- skupiny, na centrální fenylový kruh vedlo ke snížení afinity inhibitoru...
|
|
|
Inhibitors of rhomboid proteases as tools for cell biology
Kuzmík, Ján ; Stříšovský, Kvido (vedoucí práce) ; Hlouchová, Klára (oponent)
Rhomboidní proteázy jsou intramembránové serinové proteázy. Původně byly objeveny jako proteiny důležité pro zárodečný vývoj Drosophily melanogaster, dnes je však známo, že se nachází napříč všemi skupinami organismů a jsou spojovány s řadou významných onemocnění a patogenů. Příkladem je malárie, úplavice, Parkinsonovo onemocnění, řada typů rakoviny či diabetes. Avšak u řady rhomboidních proteáz dosud neznáme jejich přirozené substráty, a tedy ani jejich funkce není často objasněna na molekulární úrovni. Vývoj jejich specifických inhibitorů je důležitý jednak pro jejich využití jako nástrojů buněčné biologie k objasnění role rhomboidních proteáz, ale také pro jejich potenciální využití ve farmakoterapii. Doposud známé inhibitory rhomboidních proteáz jsou charakteristické elektrofilním centrem, které cílí na nukleofilní serin v rámci neobvyklé serin-histidinové katalytické dyády rhomboidů. Zatím největší potenciál vykazují inhibitory v podobě peptidyl -ketoamidů s různými substituenty vázanými na dusík ketoamidové skupiny, které byly dříve vyvinuty v naší laboratoři. Jsou velmi účinné, reverzibilní, selektivní a laditelné. Jejich výhodou je také to, že využívají elektrofilní ketoamidovou skupinu, která je součástí i některých již schválených léčiv. Cílem mé práce bylo pokusit se dále zvýšit účinnost těchto...
|
|
|
Inhibitors of rhomboid proteases as tools for cell biology
Kuzmík, Ján ; Stříšovský, Kvido (vedoucí práce) ; Hlouchová, Klára (oponent)
Rhomboidní proteázy jsou intramembránové serinové proteázy. Původně byly objeveny jako proteiny důležité pro zárodečný vývoj Drosophily melanogaster, dnes je však známo, že se nachází napříč všemi skupinami organismů a jsou spojovány s řadou významných onemocnění a patogenů. Příkladem je malárie, úplavice, Parkinsonovo onemocnění, řada typů rakoviny či diabetes. Avšak u řady rhomboidních proteáz dosud neznáme jejich přirozené substráty, a tedy ani jejich funkce není často objasněna na molekulární úrovni. Vývoj jejich specifických inhibitorů je důležitý jednak pro jejich využití jako nástrojů buněčné biologie k objasnění role rhomboidních proteáz, ale také pro jejich potenciální využití ve farmakoterapii. Doposud známé inhibitory rhomboidních proteáz jsou charakteristické elektrofilním centrem, které cílí na nukleofilní serin v rámci neobvyklé serin-histidinové katalytické dyády rhomboidů. Zatím největší potenciál vykazují inhibitory v podobě peptidyl -ketoamidů s různými substituenty vázanými na dusík ketoamidové skupiny, které byly dříve vyvinuty v naší laboratoři. Jsou velmi účinné, reverzibilní, selektivní a laditelné. Jejich výhodou je také to, že využívají elektrofilní ketoamidovou skupinu, která je součástí i některých již schválených léčiv. Cílem mé práce bylo pokusit se dále zvýšit účinnost těchto...
|
host ::
RSS.