|
|
Epigenetic Dysregulation through Histone Modifications in Lymphoma
Hostaš, Ondřej ; Havránek, Ondřej (vedoucí práce) ; Malík, Radek (oponent)
Lymfomy jsou různorodá skupina nádorů, které vznikají z lymfocytů a často se tvoří v lymfatických uzlinách nebo ve slezině. Lymfomy jednak patří mezi jedny z nejčastějších druhů zhoubných nádorů ve světě, a spousta typů má špatnou prognózu anebo není zatím možné jejich úplné vyléčení. U některých typů lymfomů, stejně tak jako u spousty jiných druhů nádorových onemocnění, jsou velmi časté mutace enzymů, které se funkčně podílejí na post-translačních modifikacích histonových proteinů. Tyto enzymy přímo ovlivňují genovou expresi tím, že mění kondenzaci a tím i přístupnost chromatinu. Vzhledem k tomu, že některé z těchto enzymů hrají důležitou roli při vzniku zárodečných center v lymfoidních folikulech, jejich mutace mohou vést k nekontrolované proliferaci a vzniku nádorového onemocnění. Standardní léčebné přístupy pomocí chemo-imunoterapie nejsou u podstatné části lymfomů dostatečné k jejich vyléčení. Nové a více cílené postupy s případnou inhibicí nebo modulací funkce těchto enzymů jsou tak nadějné cíle při hledání nových forem léčby. Klíčová slova: lymfomy, epigenetická regulace, histonové modifikace, KMT2D, EZH2, CREBBP, EP300
|
|
|
Regulatory mechanisms of CD47 surface expression
Jakubec, Martin ; Drbal, Karel (vedoucí práce) ; Dibus, Michal (oponent)
Glykoproteín CD47 najdeme na povrchu všech zdravých typů buněk v našem těle. Díky jeho interakci s povrchovým proteinem makrofágů, receptorem SIRPα, má protein CD47 nenahraditelnou úlohu v bezpečném rozeznávání buněk organismu vlastních. Tato interakce má za následek inhibici fagocytózy dané buňky makrofágem. Kromě této interakce hraje CD47 také klíčovou roli ve zprostředkování celé řady esenciálních signálních drah, pro příklad buněčnou adhezi a mobilitu či vápníkovou homeostázu. Míra exprese proteinu CD47 a jeho přítomnost v membráně se mění v závislosti na typu tkáně nebo věku buňky. V buňkách, podstupujících nádorovou transformaci, pozorujeme opětovné zvýšení exprese receptoru CD47, které kromě jiného napomáhá uniknutí imunitnímu dozoru makrofágů, a tedy přežívání těchto buněk. Přirozená regulace genu kódujícího protein CD47 je způsobena regulačními transkripčními faktory, jako jsou například NF-κB či HIF-1. Další z mechanismů regulace exprese CD47 zahrnuje 3'UTR transkriptu, která slouží jako vazbové místo pro regulační proteiny, pro příklad HuR, nebo pro malé RNA. K vlastní regulaci exprese CD47 tak může docházet jak na transkripční, tak na translační úrovni. Pro správné fungování CD47 je však důležitá také jeho správná lokalizace v buňce spolu s agregační topologií proteinů. Důkladné porozumění...
|
|
|
Epigenetické regulační faktory CTCF a SMARCA5 kontrolují expresi hematopoetického transkripčního faktoru SPI1 v buňkách akutní myeloidní leukémie a myelodysplastického syndromu.
Dluhošová, Martina ; Stopka, Tomáš (vedoucí práce) ; Machová Poláková, Kateřina (oponent) ; Kozák, Tomáš (oponent)
CCCTC-vázající faktor (CTCF) má schopnost aktivovat a tlumit transkripci genů mechanizmem vytváření chromatinových smyček, jež spojují regulační oblasti s promotory, na nichž je zahájena transkripce RNA. Metylace DNA představuje modifikaci cytosinových nukleotidů, jež má regulační vlastnosti a je vytvářena jaderným enzymatickým aparátem. Regulační role CTCF tkví ve vazbě na nemetylovanou DNA a interakci s dalšími bílkovinami kohezinového komplexu vedoucí k ovlivnění transkripce sousedících genů; například genů pro H19 a Igf2. Role CTCF v krvetvorbě je předpokládána a řada prací ukazuje i na význam CTCF pro vznik leukemické transformace a nadúměrné produkci klonálních myeloblastů, avšak přesný mechanizmus těchto procesů není znám. Imprinting je epigenetický mechanizmus pro regulaci transkripce skrze metylaci DNA a CTCF, jež je využívána při maternálním a paternálním přenosu genetické informace do zygoty. Mezi molekulární mechanizmy CTCF patří takzvaný blokující efekt, kterým CTCF odstraní vliv regulační zesilovací (‚enhancerové') sekvence na funkci promotoru. V naší výzkumné práci jsme si položili otázky vedoucí ke zjištění role CTCF v krvetvorbě. Výsledky mé práce potvrzují, že se CTCF váže do kontrolní oblasti pro geny H19 a Igf2. V mé práci jsme identifikovali nového vazebného partnera pro CTCF,...
|
|
|
Regulatory mechanisms of CD47 surface expression
Jakubec, Martin ; Drbal, Karel (vedoucí práce) ; Dibus, Michal (oponent)
Glykoproteín CD47 najdeme na povrchu všech zdravých typů buněk v našem těle. Díky jeho interakci s povrchovým proteinem makrofágů, receptorem SIRPα, má protein CD47 nenahraditelnou úlohu v bezpečném rozeznávání buněk organismu vlastních. Tato interakce má za následek inhibici fagocytózy dané buňky makrofágem. Kromě této interakce hraje CD47 také klíčovou roli ve zprostředkování celé řady esenciálních signálních drah, pro příklad buněčnou adhezi a mobilitu či vápníkovou homeostázu. Míra exprese proteinu CD47 a jeho přítomnost v membráně se mění v závislosti na typu tkáně nebo věku buňky. V buňkách, podstupujících nádorovou transformaci, pozorujeme opětovné zvýšení exprese receptoru CD47, které kromě jiného napomáhá uniknutí imunitnímu dozoru makrofágů, a tedy přežívání těchto buněk. Přirozená regulace genu kódujícího protein CD47 je způsobena regulačními transkripčními faktory, jako jsou například NF-κB či HIF-1. Další z mechanismů regulace exprese CD47 zahrnuje 3'UTR transkriptu, která slouží jako vazbové místo pro regulační proteiny, pro příklad HuR, nebo pro malé RNA. K vlastní regulaci exprese CD47 tak může docházet jak na transkripční, tak na translační úrovni. Pro správné fungování CD47 je však důležitá také jeho správná lokalizace v buňce spolu s agregační topologií proteinů. Důkladné porozumění...
|
host ::
RSS.