|
|
Antigenome defines a selection of mutated tumor peptides driving tumor-specific T-cell response
Hadlová, Petra ; Drbal, Karel (vedoucí práce) ; Dibus, Michal (oponent)
T buňky, nezastupitelná součást adaptivního imunitního systému, hrají důležitou roli při eradikaci růstu nádoru. T buňky antigenně-specificky cílí, zajišťují interakci a následně i likvidují nádorové buňky. Interakci T buněk s nádorovými buňkami zprostředkovávají krátké, nádorově specifické epitopy. Epitopy jsou T buňkám prezentovány na povrchu nádorových buněk navázané na molekuly hlavního histokompatibilního komplexu (MHC). Nádorově specifické epitopy vznikají v důsledku náhodných somatických mutací a jsou součástí nádorového antigenomu. Antigenom se skládá ze dvou skupin antigenů, nádorově specificických (TSA) a asociovaných s nádory (TAA). TSA jsou unikátní pro každý nádor zatímco TAA jsou prezentovány nádorovými i vlastními buňkami pacienta. Nádorové buňky vyvinuly několik způsobů jak imunitní reakci na úrovni T buněk, NK buněk, makrofágů i dalších mechanismů uniknout. Navzdory tomu, má imunoterapie v personalizované medicíně obrovský potenciál. Stratifikace reagujících pacientů je pro nasazení vhodné léčbu zcela zásadní. Využití spektra metod umožnilo studium mutací u jednotlivých pacientů, role mutací ve vývoji nádoru, existujících reaktivních T buněčných klonů a přítomných specifických epitopů. Tyto poznatky pomáhají navrhnout nejefektivnější stratifikace a eventuálně i léčbu zacílenou na...
|
|
|
Využití cucurbitacinu D pro léčbu nádorových onemocnění
Malátová, Iva ; Šírová, Milada (vedoucí práce) ; Dibus, Michal (oponent)
Cucurbitaciny jsou vysoce oxidované triterpenoidy, které se běžně nachází v rostlinách, a to především u čeledi Cucurbitaceae, tykvovité. Cucurbitacinů je sedmnáct druhů a každý z nich má ještě své deriváty. Cucurbitaciny s nejvýznamnější protinádorovou aktivitou jsou B, D, E a I. Z nich se v rostlinách nejčastěji vyskytují cucurbitacin B a D. Tato práce se pak zaměřuje zejména na cucurbitacin D. Cucurbitacin D často v nádorových buňkách indukuje apoptózu, zastavuje buněčný cyklus a tím zabraňuje proliferaci buněk. Indikátory těchto procesů jsou snížená množství proteinů Bcl-xL, Bcl-2, p21, p27 a cyklinů A a B. Hlavním účinkem cucurbitacinu D na nádorové buňky je inhibice STAT3 signální dráhy. Ať už tuto dráhu ovlivňuje na úrovni fosforylace, dimerizace, nebo translokace STAT3 do jádra, výsledkem je zablokování transkripce genů, kterou STAT3 spouští. To jsou především geny ovlivňující růst nádorů, angiogenezi, invazi nádorových buněk a únik před imunitou. Cucurbitacin D má vliv i na děje buňky, jako je transkripční faktor NF-κB nebo funkce enzymového komplexu proteazomu a inflamazomu. Současné znalosti cucurbitacinu D a mechanismů jeho účinku ale nejsou zatím dostatečné pro jeho využití jako protinádorového léčiva, i když jsou výsledky testování velice nadějné.
|
|
|
Regulatory mechanisms of CD47 surface expression
Jakubec, Martin ; Drbal, Karel (vedoucí práce) ; Dibus, Michal (oponent)
Glykoproteín CD47 najdeme na povrchu všech zdravých typů buněk v našem těle. Díky jeho interakci s povrchovým proteinem makrofágů, receptorem SIRPα, má protein CD47 nenahraditelnou úlohu v bezpečném rozeznávání buněk organismu vlastních. Tato interakce má za následek inhibici fagocytózy dané buňky makrofágem. Kromě této interakce hraje CD47 také klíčovou roli ve zprostředkování celé řady esenciálních signálních drah, pro příklad buněčnou adhezi a mobilitu či vápníkovou homeostázu. Míra exprese proteinu CD47 a jeho přítomnost v membráně se mění v závislosti na typu tkáně nebo věku buňky. V buňkách, podstupujících nádorovou transformaci, pozorujeme opětovné zvýšení exprese receptoru CD47, které kromě jiného napomáhá uniknutí imunitnímu dozoru makrofágů, a tedy přežívání těchto buněk. Přirozená regulace genu kódujícího protein CD47 je způsobena regulačními transkripčními faktory, jako jsou například NF-κB či HIF-1. Další z mechanismů regulace exprese CD47 zahrnuje 3'UTR transkriptu, která slouží jako vazbové místo pro regulační proteiny, pro příklad HuR, nebo pro malé RNA. K vlastní regulaci exprese CD47 tak může docházet jak na transkripční, tak na translační úrovni. Pro správné fungování CD47 je však důležitá také jeho správná lokalizace v buňce spolu s agregační topologií proteinů. Důkladné porozumění...
|
|
|
Identification of novel substrates of PKN3 kinase and characterization of the role of phosphorylation in the regulation of Rho GAP activity
Dibus, Michal
Proteínová fosforylácia predstavuje jednu z najdôležitejších posttranslačných modifikácií v signálnom prenose a zohráva kľúčovú úlohu v regulácii väčšiny bunkových procesov, vrátane bunkového cyklu, komunikácie s extracelulárnym prostredím, bunkovej migrácie, alebo apoptózy. Fosforylácia je sprostredkovaná kinázami, deregulácia ktorých často negatívne ovplyvňuje vývoj a celkovú homeostázu a vedie k vzniku viacerých druhov ochorení, vrátane rakoviny. V tejto práci sme sa zamerali na identifikáciu nových substrátov kinázy PKN3, ktorá je známym regulátorom organizácie cytoskeletu a pro-malígneho rastu nádorov. Za použitia analóg-senzitívnej mutácie PKN3 sme urobili fosfoproteomický screen a identifikovali sme 281 proteínov, ktoré by potenciálne mohli byť fosforylované kinázou PKN3. Spomedzi týchto proteínov sme pre ďalší výskum vybrali ARHGAP18 z rodiny Rho GAP proteínov. Potvrdili sme, že PKN3 je schopná fosforylovať ARHGAP18 na Thr154, Ser156 a Thr158, a že tieto proteíny sú schopné vzájomnej interakcie v závislosti na izoforme ARHGAP18. Ďalej sme ukázali, že zámena týchto troch miest za fosfomimikujúci aspartát viedla k aktivácii GAP domény ARHGAP18, výsledkom čoho došlo k zníženiu hladiny aktívneho RhoA naznačujúc možnú existenciu negatívnej spätnej väzby v regulácii RhoA signalizácie. V druhej...
|
|
|
Identification of novel substrates of PKN3 kinase and characterization of the role of phosphorylation in the regulation of Rho GAP activity
Dibus, Michal ; Rösel, Daniel (vedoucí práce) ; Vomastek, Tomáš (oponent) ; Petrák, Jiří (oponent)
Proteínová fosforylácia predstavuje jednu z najdôležitejších posttranslačných modifikácií v signálnom prenose a zohráva kľúčovú úlohu v regulácii väčšiny bunkových procesov, vrátane bunkového cyklu, komunikácie s extracelulárnym prostredím, bunkovej migrácie, alebo apoptózy. Fosforylácia je sprostredkovaná kinázami, deregulácia ktorých často negatívne ovplyvňuje vývoj a celkovú homeostázu a vedie k vzniku viacerých druhov ochorení, vrátane rakoviny. V tejto práci sme sa zamerali na identifikáciu nových substrátov kinázy PKN3, ktorá je známym regulátorom organizácie cytoskeletu a pro-malígneho rastu nádorov. Za použitia analóg-senzitívnej mutácie PKN3 sme urobili fosfoproteomický screen a identifikovali sme 281 proteínov, ktoré by potenciálne mohli byť fosforylované kinázou PKN3. Spomedzi týchto proteínov sme pre ďalší výskum vybrali ARHGAP18 z rodiny Rho GAP proteínov. Potvrdili sme, že PKN3 je schopná fosforylovať ARHGAP18 na Thr154, Ser156 a Thr158, a že tieto proteíny sú schopné vzájomnej interakcie v závislosti na izoforme ARHGAP18. Ďalej sme ukázali, že zámena týchto troch miest za fosfomimikujúci aspartát viedla k aktivácii GAP domény ARHGAP18, výsledkom čoho došlo k zníženiu hladiny aktívneho RhoA naznačujúc možnú existenciu negatívnej spätnej väzby v regulácii RhoA signalizácie. V druhej...
|
|
| |
|
|
Dvojí vliv mezenchymálních kmenových buněk na nádorové bujení - jeho potlačení nebo podpora?
Matsakyanová, Victoria ; Hubálek Kalbáčová, Marie (vedoucí práce) ; Dibus, Michal (oponent)
Mezenchymální kmenové buňky (MSC) jsou multipotentní buňky nehematopoetického charakteru schopné diferencovat do osteogenního, adipogenního a chondrogenního buněčného typu a které lze tradičně izolovat například z kostní dřeně, tukové tkáně nebo pupeční šňůry. Pro své diferenciační, trofické a imunomodulační vlastnosti a schopnosti samovolně migrovat do místa zánětu, poškozené tkáně či nádorového mikroprostředí mají MSC velký potenciál stát se nejen nástrojem pro podporu reparace a regenerace tkání, ale také pro využití v protinádorových terapiích. Jejich potenciál je dále podpořen možností genetických manipulací, které mohou že zesílit jejich protinádorový účinek. Účinek MSC v kontextu nádorového bujení však není zcela jednoznačný. Zatímco v některých případech MSC vykazují protinádorové účinky, v jiných případech naopak k rozvoji nádorového bujení přispívají. Tento dvojí vliv MSC na nádorové bujení je výsledkem působení mnoha faktorů modulujících vzájemnou interakci mezi MSC a nádorovými buňkami. Tato práce shrnuje současné znalosti o dvojím vlivu MSC na nádorové bujení a demonstruje možné faktory, které mohou být za nejednoznačný vliv MSC zodpovědné. Klíčová slova: mezenchymální kmenové buňky, nádorové bujení, nádorový tropismus, potlačení nádorového bujení, podpora nádorového bujení
|
|
|
Role of estrogen signaling in breast carcinoma: implications for cell metabolism
Urbančoková, Alexandra ; Smolková, Katarína (vedoucí práce) ; Dibus, Michal (oponent)
Bunečná transformácia vedie k nádorovému bujnenie, ktoré spôsobuje globálne ochorenie, nazývané rakovina. Rakovina prsníka predstavuje druhú najviac zastúpenú skupinu postihujúcu najmä ženy. Postup ochorenia je stimulovaný ženským pohlavným hormónom estrogénom. Tento hormón ovplyvňuje bunku cez signalizáciu estrogénového receptoru, napríklad zmenami v proliferácii, angiogenézii, apoptóze a diferenciácii. Táto signálna dráha ovplyvňuje aj metabolizmus buniek rakoviny prsníka. V liečbe sa využíva inhibícia práve estrogénovej signalizácie. Avšak, niektoré tumory sú voči tejto terapii rezistentné a je potrebné hľadať nové ciele terapie, ktorými môžu byť zmeny v metabolizme buniek rakoviny prsníka. Tato práca bližšie zoznamuje s tematikou rakoviny prsníka a vplyvu estrogénového receptoru.
|
|
|
Neoangiogeneze jako cíl protinádorové terapie
Vondráčková, Michaela ; Sivák, Ladislav (vedoucí práce) ; Dibus, Michal (oponent)
Neoangiogeneze asociovaná s tumory, neboli tvorba nových drobných cév v nádorové tkáni, představuje patologickou formu fyziologické angiogeneze. I přes svoji složitost a množství pro-angiogenních a anti-angiogenních faktorů v ní zapojených se neoangiogeneze stala slibným cílem v léčbě nádorů, a to hlavně z toho důvodu, že je pro růst nádorů a jejich diseminaci naprosto esenciální. Anti-angiogenní strategie jsou založeny na neutralizaci pro-angiogenních signálních molekul, blokaci vazebného místa jejich receptorů či inhibici receptorové tyrozinkinázové domény těchto receptorů. Pro anti-angiogenní strategii terapie nádorů je dále možno použít endogenní inhibitory angiogeneze, inhibici proliferace endotelových buněk, stabilizaci bazální membrány a v neposlední řadě cílenou disrupci samotné nádorové vaskulatury. Přestože v dnešní době již známe řadu anti-angiogenních molekul, pouze několik jich prošlo všemi fázemi klinického testování a bylo oficiálně schváleno pro léčbu nádorů. Mezi tato klinicky využívaná léčiva patří anti-VEGF-A protilátka bevacizumab (Avastin® ), solubilní VEGF receptor aflibercept (Zaltrap® ), protilátka cílená k VEGFR-2 receptoru ramucirumab (Cyramza® ) a nízkomolekulární inhibitory tyrozinkinázové domény VEGFR sunitinib (Sutent® ) a sorafenib (Nexavar® ). Klíčová slova:...
|
|
|
Využití cucurbitacinu D pro léčbu nádorových onemocnění
Malátová, Iva ; Šírová, Milada (vedoucí práce) ; Dibus, Michal (oponent)
Cucurbitaciny jsou vysoce oxidované triterpenoidy, které se běžně nachází v rostlinách, a to především u čeledi Cucurbitaceae, tykvovité. Cucurbitacinů je sedmnáct druhů a každý z nich má ještě své deriváty. Cucurbitaciny s nejvýznamnější protinádorovou aktivitou jsou B, D, E a I. Z nich se v rostlinách nejčastěji vyskytují cucurbitacin B a D. Tato práce se pak zaměřuje zejména na cucurbitacin D. Cucurbitacin D často v nádorových buňkách indukuje apoptózu, zastavuje buněčný cyklus a tím zabraňuje proliferaci buněk. Indikátory těchto procesů jsou snížená množství proteinů Bcl-xL, Bcl-2, p21, p27 a cyklinů A a B. Hlavním účinkem cucurbitacinu D na nádorové buňky je inhibice STAT3 signální dráhy. Ať už tuto dráhu ovlivňuje na úrovni fosforylace, dimerizace, nebo translokace STAT3 do jádra, výsledkem je zablokování transkripce genů, kterou STAT3 spouští. To jsou především geny ovlivňující růst nádorů, angiogenezi, invazi nádorových buněk a únik před imunitou. Cucurbitacin D má vliv i na děje buňky, jako je transkripční faktor NF-κB nebo funkce enzymového komplexu proteazomu a inflamazomu. Současné znalosti cucurbitacinu D a mechanismů jeho účinku ale nejsou zatím dostatečné pro jeho využití jako protinádorového léčiva, i když jsou výsledky testování velice nadějné.
|
host ::
RSS.