|
|
Epigenetic Dysregulation through Histone Modifications in Lymphoma
Hostaš, Ondřej ; Havránek, Ondřej (vedoucí práce) ; Malík, Radek (oponent)
Lymfomy jsou různorodá skupina nádorů, které vznikají z lymfocytů a často se tvoří v lymfatických uzlinách nebo ve slezině. Lymfomy jednak patří mezi jedny z nejčastějších druhů zhoubných nádorů ve světě, a spousta typů má špatnou prognózu anebo není zatím možné jejich úplné vyléčení. U některých typů lymfomů, stejně tak jako u spousty jiných druhů nádorových onemocnění, jsou velmi časté mutace enzymů, které se funkčně podílejí na post-translačních modifikacích histonových proteinů. Tyto enzymy přímo ovlivňují genovou expresi tím, že mění kondenzaci a tím i přístupnost chromatinu. Vzhledem k tomu, že některé z těchto enzymů hrají důležitou roli při vzniku zárodečných center v lymfoidních folikulech, jejich mutace mohou vést k nekontrolované proliferaci a vzniku nádorového onemocnění. Standardní léčebné přístupy pomocí chemo-imunoterapie nejsou u podstatné části lymfomů dostatečné k jejich vyléčení. Nové a více cílené postupy s případnou inhibicí nebo modulací funkce těchto enzymů jsou tak nadějné cíle při hledání nových forem léčby. Klíčová slova: lymfomy, epigenetická regulace, histonové modifikace, KMT2D, EZH2, CREBBP, EP300
|
|
|
Onkogenní signalizace T lymfomů
Kulinich, Viktoriia ; Havránek, Ondřej (vedoucí práce) ; Kužílková, Daniela (oponent)
T lymfomy jsou nádorová onemocnění vznikající z T lymfocytů; představují vzácnější variantu non- Hodgkinských lymfomů. Podobně jako ostatní malignity, potřebují nádorové T lymfocyty zajistit signály k vlastnímu růstu, množení a přežití. Využívají k tomu spektrum signálních kaskád, které jsou přítomné i v normálních zdravých buňkách, avšak dokáží je přizpůsobit vlastním potřebám. Cílem této práce je shrnout dosavadní poznatky o nádorově specifické signalizaci typické pro jednotlivé typy T lymfocytárních malignit, a to jak shodné se signalizací normálních T lymfocytů, tak i pozměněné v důsledku somatických mutací nádorových buněk. Podrobněji jsou rozebrány zejména časté a důležité pro T lymfomy signální dráhy. Konkrétně se jedná o alterace v dráhách spojených s T buněčným receptorem, JAK/STAT cytokinovou signalizací a signalizací Notch. Všechny tyto dráhy jsou velmi významné pro růst a vývoj T lymfocytů. Není tudíž překvapivé, že jsou tyto signální dráhy v nádorových buňkách často patologicky aktivované či naopak deaktivované.
|
|
|
Příprava a charakterizace chimerických antigenních receptorů
Ptáčková, Pavlína ; Otáhal, Pavel (vedoucí práce) ; Kuželová, Kateřina (oponent) ; Havránek, Ondřej (oponent)
SOUHRN Pozadí problematiky: Adoptivní terapie pomocí T-buněk s chimerickými antigenními receptory (CAR) specifickými na CD19 představuje slibnou léčbu relabujících nebo refrakterních malignit. Celkové odpovědi dosáhlo přes 80% pacientů s B-buněčnou akutní lymfoblastickou leukémií (B-ALL) nebo ne-Hodgkinovými lymfomy (NHL). Přesto je terapie leukémii a solidních nádorů pomocí CAR-T buněk limitována řadou faktorů, jako je únik nádorových klonů způsobený ztrátou cílového antigenu, sníženou proliferací a přežitím CAR-T buněk in vivo, sníženou infiltrací CAR-T buněk do oblasti nádoru, samotným imunosupresivním prostředím nádoru, malou paletou antigenních cílů a vedlejšími účinky spojenými s léčbou CAR-T lymfocyty. Z těchto důvodů jsou testovány nové přístupy pro zvýšení bezpečnosti a účinnosti CAR-T buněk včetně modifikací k překonání imunitní suprese. Předpoklady a cíle: (i) Bispecifické CAR receptory, které exprimují dvě vazebné domény specifické pro dva různé antigeny, zabrání úniku maligních klonů. (ii) CAR receptory s inducibilní expresí cytokinu IL-21, která je pod kontrolou NFAT promotoru, zvýší aktivitu a protinádorový účinek CAR-T buněk. (iii) Začleněním sebevražedného epitopu přímo do CAR receptoru zvýší terapeutickou bezpečnost CAR-T buněk. Metody: Pro přípravu CAR receptorů byly využity molekulárně...
|
|
|
Genetic factors in lymphoproliferative malignancies Focus on CHEK2 gene in lymphomas with comparison to distinct solid tumors
Havránek, Ondřej ; Trněný, Marek (vedoucí práce) ; Papajik, Tomáš (oponent) ; Veselý, Pavel (oponent)
Genetic factors in lymphoproliferative malignancies. Focus on CHEK2 gene in lymphomas with comparison to distinct solid tumors. MUDr. Ondřej Havránek Abstrakt dizertační práce: Úvod: Gen CHEK2 (checkpoint kinase 2) se významně podílí na regulaci signální kaskády oprav dvouřetězcových zlomů DNA a kromě jiných interaguje i s proteinem p53. U nosičů mutací genu CHEK2 bylo prokázáno zvýšené riziko vzniku řady maligních nádorů, ale jeho vztah k riziku vzniku non-Hodgkinských (NHL) a Hodgkinských (HL) lymfomů není znám. Nejčastějším polymorfismem genu TP53 R72P se u NHL zabývalo několik studií, u HL nebyl zatím zkoumán. Metody: Mutační analýza celé kódující sekvence genu CHEK2 byla provedena u 340 pacientů s NHL a analýza oblasti kódující FHA (forkhead-assodiated) doménu proteinu CHEK2 u 298 pacientů s HL. Výsledky byly porovnány s našimi analýzami CHEK2 u karcinomů prsu, kolorekta a pankreatu. U pacientů s lymfomy byl také určen genotyp polymorfizmu R72P genu TP53. Analýza byla provedena pomocí denaturační vysoce účinné kapalinové chromatografie. Výsledky: Četnost mutací v oblasti kódující FHA doménu genu CHEK2 (exon 2 a 3) byla signifikantně vyšší u pacientů s NHL i HL (19 z 340 - 5,6% a 17 z 298 - 5,7%) než u kontrolní nenádorové populace (19 z 683 - 2,8%; p = 0,03 a 0,04). Alterace v uvedené oblasti zvyšovaly...
|
|
|
The Role of B-cell Receptor Signaling in Lymphoid Malignancies
Kochmannová, Kateřina ; Havránek, Ondřej (vedoucí práce) ; Štěpánek, Ondřej (oponent)
Cílem této práce je shrnutí dosavadních poznatků nádorově specifické signalizace B-buněčného receptoru (BCR) a souvisejících možností léčby B-buněčných malignit. Tato signalizace je popsána zejména u non-Hodgkinských lymfomů (NHL). Patogenní signalizace z BCR je podobná signalizaci u normálních B lymfocytů, a to jak antigenem spouštěné, tak i tzv. tonické. Rozdíly mezi antigenně-závislou a antigenně nezávislou BCR signalizací jsou velmi dobře patrné zejména u podtypů difúzního velkobuněčného B lymfomu, který patří mezi nejčastěji diagnostikované NHL. Kromě klasických způsobů léčby jsou pro terapii lymfoidních malignit schválené BCR inhibitory cílené na BTK a PI3K, avšak některé s vysokým stupněm toxicity. Přesto jsou BCR inhibitory pro svůj potenciál v léčbě a vysokou specifičnost hlavním cílem současného výzkumu. Pro zlepšení výsledků léčby NHL je potřeba lepšího porozumění deregulace BCR signalizace a celkové patogeneze nádoru. Klíčová slova: B-buněčné malignity, non-Hodgkinovy lymfomy, B-buněčný receptor, nádorová signalizace, cílená léčba, inhibitory
|
|
|
Role DISP3 v malignanci meduloblastomové buněčné linii
Jarošová, Šárka ; Zíková, Martina (vedoucí práce) ; Havránek, Ondřej (oponent)
Při hledání nových genů, jež jsou regulovány thyroidním hormonem, byl identifikován DISP3, nový člen SSD (sterol-sensing domain) proteinové rodiny. Analýza exprese ukázala, že DISP3 je exprimován v buňkách neurálního původu a naše předchozí výsledky potvrdily, že nadprodukce tohoto genu ovlivňuje buněčnou proliferaci a diferenciaci. Analýza databáze Oncomine také ukázala, že exprese DISP3 je zvýšena v meduloblastomech, nejčastějších maligních nádorech centrálního nervového systému v dětském věku. Předmětem diplomové práce je studium vlivu zvýšené hladiny DISP3 na apoptózu buněk a jejich schopnost formovat kolonie. Při práci byly užity buněčné linie odvozené z meduloblastomů. Expresi genu DISP3 v různých meduloblastomových liniích jsme porovnali pomocí kvantitativní PCR a k dalším experimentům vybrali vhodnou linii s nízkou expresí tohoto genu. Některé meduloblastomové linie mohou formovat neurosféry, a to, pokud jsou kultivovány v bezsérovém médiu. Pomocí kvantitativní PCR jsme porovnali expresi neurálních markerů u buněk kultivovaných jednak jako neurosféry a jednak jako přisedlé buňky. Transfekcí buněk plazmidem nadexprimujícím DISP3 jsme připravili buňky se zvýšenou hladinou tohoto genu. Apoptózu jsme indukovali pomocí poškození buněk zářením v rozdílných dávkách. Apoptóza byla stanovena po 24 a...
|
|
|
Genetic factors in lymphoproliferative malignancies Focus on CHEK2 gene in lymphomas with comparison to distinct solid tumors
Havránek, Ondřej ; Trněný, Marek (vedoucí práce) ; Papajik, Tomáš (oponent) ; Veselý, Pavel (oponent)
Genetic factors in lymphoproliferative malignancies. Focus on CHEK2 gene in lymphomas with comparison to distinct solid tumors. MUDr. Ondřej Havránek Abstrakt dizertační práce: Úvod: Gen CHEK2 (checkpoint kinase 2) se významně podílí na regulaci signální kaskády oprav dvouřetězcových zlomů DNA a kromě jiných interaguje i s proteinem p53. U nosičů mutací genu CHEK2 bylo prokázáno zvýšené riziko vzniku řady maligních nádorů, ale jeho vztah k riziku vzniku non-Hodgkinských (NHL) a Hodgkinských (HL) lymfomů není znám. Nejčastějším polymorfismem genu TP53 R72P se u NHL zabývalo několik studií, u HL nebyl zatím zkoumán. Metody: Mutační analýza celé kódující sekvence genu CHEK2 byla provedena u 340 pacientů s NHL a analýza oblasti kódující FHA (forkhead-assodiated) doménu proteinu CHEK2 u 298 pacientů s HL. Výsledky byly porovnány s našimi analýzami CHEK2 u karcinomů prsu, kolorekta a pankreatu. U pacientů s lymfomy byl také určen genotyp polymorfizmu R72P genu TP53. Analýza byla provedena pomocí denaturační vysoce účinné kapalinové chromatografie. Výsledky: Četnost mutací v oblasti kódující FHA doménu genu CHEK2 (exon 2 a 3) byla signifikantně vyšší u pacientů s NHL i HL (19 z 340 - 5,6% a 17 z 298 - 5,7%) než u kontrolní nenádorové populace (19 z 683 - 2,8%; p = 0,03 a 0,04). Alterace v uvedené oblasti zvyšovaly...
|
|
|
Cestovní ruch Bosny a Hercegoviny
Havránek, Ondřej ; Petrů, Zdenka (vedoucí práce) ; Indrová, Jarmila (oponent)
Tato bakalářská práce se věnuje cestovnímu ruchu ve Federativní republice Bosna a Hercegovina. Práce má dva základní cíle. Jedním z nich je zpracovat vývoj příjezdového cestovního ruchu v poválečné době a druhým je zhodnotit programy rozvoje cestovního ruchu, jak ve Federaci Bosny a Hercegoviny, tak i v druhé federaci Republice srbské. Jako hypotézu jsem si stanovil vysokou odlišnost obou programů. Podle stanovené hypotézy se programy rozcházejí ve více než polovině dosahovaných postupů a cílů. Na základě míry podobnosti obou programů zjišťuji míru možné budoucí spolupráce. Odlišnost programů obou ministerstev by byla považována za zcela rozdílný pohled obou federací na rozvoj cestovního ruchu v rámci jednoho státu. V teoretické části je definován pojem cestovního ruchu, a to jeho typologie i podoba nabídky a poptávky po destinacích cestovního ruchu. Praktická část práce se věnuje předpokladům cestovního ruchu a to lokalizačním, kulturně historickým, technickým, kde se věnuji ubytovacím a stravovacím zařízením, a nakonec i dopravním, kde jsou popisovány možné způsoby dopravy do Bosny a Hercegoviny. Poslední část se věnuje odjezdovému cestovnímu ruchu a nastínění budoucího vývoje dle odborných předpokladů a předchozího vývoje.
|
host ::
RSS.