|
|
Fyziologická podstata současných terapeutických přístupů v léčbě Alzheimerovy choroby
Denisova, Elizaveta ; Rudajev, Vladimír (vedoucí práce) ; Veverová, Kateřina (oponent)
Alzheimerova choroba je progresivní neurodegenerativní onemocnění, které postihuje miliony lidí po celém světě. Patologie Alzheimerovy choroby zahrnuje amyloidovou a tau hypotézu, mitochondriální dysfunkci a neurodegeneraci. Klasická léčba Alzheimerovy choroby zahrnuje léky zaměřené na cholinergní a glutamátergní systémy, jako jsou donepezil, galantamin, rivastigmin a memantin. Diagnostické nástroje a techniky se neustále vyvíjejí, aby lépe identifikovaly a sledovaly průběh onemocnění. Nové přístupy k léčbě Alzheimerovy choroby zahrnují léčebné postupy zaměřené na beta-amyloid, které se snaží o snížení produkce nebo usnadnění clearance těchto patologických peptidů. Intervence v oblasti výživy a životního stylu, jako jsou potenciální účinky antioxidantů na snižování oxidačního stresu, neuroprotektivní účinky statinů a možný přínos ketogenní diety pro pacienty s Alzheimerovou chorobou, se staly klíčovou součástí multidisciplinárního přístupu k léčbě a zkoumají se jako součást komplexní strategie pro zlepšení kvality života pacientů. Klíčová slova: Alzheimerova choroba, amyloidová hypotéza, tau hypotéza, mitochondriální dysfunkce, neurodegenerace, cholinergní systém, glutamátergní systém, nové terapeutické přístupy, výživa, životní styl.
|
|
|
Cirkadiánní změny cholinergního systému v různých oblastech centrální nervové soustavy
Křížová, Monika ; Mysliveček, Jaromír (vedoucí práce) ; Jakubík, Jan (oponent)
Muskarinové acetylcholinové receptory typu 4 jsou jedním z pěti podtypů metabotropních muskarinových receptorů, jejichž vyřazení u myších samic vedlo k narušení biorytmu reprezentovaného lokomocí. V této diplomové práci jsme se pokusili určit biorytmickou aktivitu vybraných komponent cholinergního systému ve strukturách centrální nervové soustavy, jež se pravděpodobně účastní regulace cirkadiánní lokomoční aktivity. Těmito zvolenými strukturami byla oblast striata, motorický kortex, thalamus, intergenikulátní lístek, subparaventrikulární zóna a posteriorní hypotalamická oblast. Na samicích myší běžného typu a samicích myší s vyřazenými M4 receptory jsme za pomoci autoradiografie sledovali změny denzity muskarinových receptorů v průběhu dne. V oblasti striata, motorického kortexu a thalamu byla také autoradiografií měřena denzita muskarinových receptorů typu 1 a za využití Ellmanovy metody i aktivita acetyl- a butyrylcholinesteráz. Ve všech námi vybraných strukturách byly zaznamenány rytmické oscilace denzity muskarinových receptorů u obou typů myší. Jako hlavní mozková struktura zodpovědná za rozdílnosti v biologickém rytmu myší běžného typu a myší bez M4 receptorů byla určena oblast striata a motorického kortexu, kde bylo procentuální zastoupení M4 receptorů nejvyšší. Denní oscilace rovněž...
|
|
|
Sledování kinetiky inhibitorů acetylcholinesterasy in vitro
Janská, Kateřina ; Herink, Josef (vedoucí práce) ; Hrdina, Radomír (oponent)
Kateřina Janská Sledování kinetiky inhibitorů acetylcholinesteras in vitro Diplomová práce Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Farmacie Katedra biologických a lékařských věd Vedoucí práce: Doc. MUDr. Josef Herink, DrSc. Konzultant: PharmDr. Vendula Šepsová Cílem této práce bylo stanovit typ inhibice nově syntetizovaných AChEI a zjistit, jestli změna struktury AChEI ovlivňuje typ inhibice. Celkem bylo testováno 12 látek, 7 derivátů takrinu a 5 7-metoxytakrin-donepezilových derivátů. Inhibiční potenciál testovaných látek byl stanoven in vitro na lidské rekombinantní AChE. Měření bylo provedeno na spektrofotometru, Ellmanovou metodou. Byl stanoven nekompetitivní typ inhibice u látek EN 1-5, PC-25 a PC-33, smíšený typ inhibice u látek PC-48 a PC-49, akompetitivní typ inhibice u látek EN-6, EN-7 a kompetitivní typ inhibice u látky PC-37. Dle hodnot Ki bylo zjištěno, že největší inhibiční potenciál mají látky EN-7 a PC-37. Na základě KM byly určeny látky s největší afinitou k AChE, jimiž jsou PC-37 a PC-48. Poloha substituentů u PC látek a délka alkylačního řetězce u EN látek také ovlivňovala typ inhibice. Perspektivní látky EN-7 a PC-37, které prokazovaly největší potenciál inhibovat AChE a látky PC- 48 a PC-49, které jsou schopné se navázat do aktivního i periferního...
|
|
|
Úloha M4 muskarinových receptorů v centrální nervové soustavě
Křížová, Monika ; Mysliveček, Jaromír (vedoucí práce) ; Slepička, Jakub (oponent)
Muskarinové receptory typu 4 jsou jedním z pěti podtypů muskarinových receptorů, které patří spolu s receptory nikotinového typu mezi tzv. cholinergní receptory. Po aktivaci receptoru vyvolané vazbou acetylcholinu dochází k přenosu signálu do buňky prostřednictvím G-proteinů umístěných na plazmatické membráně, kdy muskarinové receptory typu 4 jsou spřaženy s Gi/o proteiny. Receptory M4 se stejně jako ostatní podtypy muskarinových receptorů vyskytují v centrální i periferní nervové soustavě. V centrální nervové soustavě je jejich výskyt nejvýraznější v oblasti striata a hipokampu. M4 receptory mají celou řadu regulačních funkcí, z nichž nejvýznamnější je pravděpodobně jejich vliv na lokomoci skrze dopaminergní systém ve striatu. Muskarinové receptory typu 4 se účastní i celé řady behaviorálních a kognitivních dějů, díky čemuž jsou zkoumány jako potenciální cíl pro léčbu duševních onemocnění. Klíčová slova: muskarinové receptory, M4 muskarinové receptory, GPCRs, cholinergní systém, centrální nervová soustava
|
|
|
Studying the role of striatal cholinergic signaling in control of behaviour and behavioural flexibility
Tyshkevich, Alexandra ; Janíčková, Helena (vedoucí práce) ; Levčík, David (oponent)
Kognitivní flexibilita je důležitým mechanismem umožňujícím organismům adaptovat se na neustále se měnící prostředí. Jednou z klíčových částí mozku podílejících se na řízení kognitivní flexibility je striatum. Striatum přijímá projekce neuronů z různých mozkových oblastí, zatímco jeho vlastní projekce jsou poměrně uniformní a podílejí se na výběru vhodných motorických odpovědí organismu. Signalizace ve striatu je modulována především dopaminem a acetylcholinem. Řada studií ukázala na význam acetylcholinu a jeho receptorů ve striatu pro správnou funkci kognitivní flexibility, ale konkrétně role M4 muskarinových receptorů v tomto kontextu je stále nejasná. M4 inhibiční receptory jsou schopné indukovat dlouhodobou depresi (LTD) na projekčních neuronech striata a působí tak proti účinku D1 dopaminových receptorů. Podle naší hypotézy může inhibiční účinek M4 receptorů potlačovat projekční neurony kódující již zastaralou a neefektivní behaviorální strategii, a tím přispívat ke flexibilní změně chování. Cílem této práce bylo otestovat účinek farmakologické inhibice M4 receptorů na kognitivní flexibilitu myší vystavených jednoduchému testu reverzního učení v operantním boxu. Klicová slova: striatum; cholinergní systém; myš; behaviorální experimenty
|
|
|
Cholinergic signaling in the striatum and its significance in cognitive flexibility
Smolík, Matyáš ; Janíčková, Helena (vedoucí práce) ; Funda, Jiří (oponent)
Cholinergní interneurony ve striatu se podílejí na řízení chování, motoriky a kognitivních funkcí. V poslední době celá řada publikací poukázala na jejich zvláštní význam pro kognitivní flexibilitu, tedy schopnost naučit se novým strategiím chování a přizpůsobovat se měnícím se podmínkám prostředí. Spolu s pracovní pamětí, kognitivní inhibicí, pozorností a jinými funkcemi patří kognitivní flexibilita mezi exekutivní funkce. Protože narušená kognitivní flexibilita je jedním ze symptomů celé řady neuropsychiatrických onemocnění, má studium jejích mechanismů prvořadý význam. Tato práce nejprve pojednává o anatomii striata, zastoupení jednotlivých typů neuronů ve striatu a o jeho funkcích. Poté se zaměří na popis cholinergního systému a na specifika cholinergní signalizace ve striatu. Třetí obecná část práce pojednává o kognitivní flexibilitě. Nakonec práce po obecném úvodu přinese podrobný přehled dostupných studií, které nám zatím částečně umožnily pochopit význam cholinergní signalizace ve striatu pro schopnost mozku potlačovat staré koncepty a nahrazovat je novými.
|
|
|
Úloha M4 muskarinových receptorů v centrální nervové soustavě
Křížová, Monika ; Mysliveček, Jaromír (vedoucí práce) ; Slepička, Jakub (oponent)
Muskarinové receptory typu 4 jsou jedním z pěti podtypů muskarinových receptorů, které patří spolu s receptory nikotinového typu mezi tzv. cholinergní receptory. Po aktivaci receptoru vyvolané vazbou acetylcholinu dochází k přenosu signálu do buňky prostřednictvím G-proteinů umístěných na plazmatické membráně, kdy muskarinové receptory typu 4 jsou spřaženy s Gi/o proteiny. Receptory M4 se stejně jako ostatní podtypy muskarinových receptorů vyskytují v centrální i periferní nervové soustavě. V centrální nervové soustavě je jejich výskyt nejvýraznější v oblasti striata a hipokampu. M4 receptory mají celou řadu regulačních funkcí, z nichž nejvýznamnější je pravděpodobně jejich vliv na lokomoci skrze dopaminergní systém ve striatu. Muskarinové receptory typu 4 se účastní i celé řady behaviorálních a kognitivních dějů, díky čemuž jsou zkoumány jako potenciální cíl pro léčbu duševních onemocnění. Klíčová slova: muskarinové receptory, M4 muskarinové receptory, GPCRs, cholinergní systém, centrální nervová soustava
|
|
|
Mnemonic and behavioural effects of biperiden, an M1-selective antagonist, in the rat
Popelíková, Anna ; Stuchlík, Aleš (vedoucí práce) ; Telenský, Petr (oponent)
Vzhledem k přetrvávajícímu nedostatku spolehlivých zvířecích modelů kognitivních poruch s dobrou translační validitou, soustředí se současný výzkum na vývoj nových způsobů a nástrojů pro imitaci příznaků lidských neurodegenerativních onemocnění u hlodavců. Biperiden, M1-selektivní antagonista muskarinových receptorů, byl nedávno navržen jako potenciální nástroj pro vytváření rychlých screeningových modelů paměťových poruch obdobných těm u pacientů s Alzheimerovou chorobou. Jelikož je vysoce selektivní pro M1 receptor, převládající typ muskarinových acetylcholinových receptorů v mozku, účastnící se kognitivních procesů, bylo spekulováno, že by mohl ovlivňovat pouze kognici, aniž by vyvolával vedlejší sensorimotorické účinky. Studie zabývající se využitelností tohoto farmaka ukázaly různé, často protichůdné výsledky. My jsme se rozhodli rozšířit množství experimentálních dat a zhodnotit validitu biperidenu v několika variantách Morrisova vodního bludiště. Výsledky této studie neukázaly žádný signifikantní efekt biperidenu na kognitivní flexibilitu, testovanou v přeučení (reversal). V delayed-matching-to-position testu, hodnotícím pracovní paměť, byl nalezen rozdíl mezi skupinami; nelze však jednoznačně určit, zda šlo o narušení paměti. Žádný deficit nebyl pozorován v úloze s viditelným ostrůvkem,...
|
|
|
Sledování kinetiky inhibitorů acetylcholinesterasy in vitro
Janská, Kateřina ; Herink, Josef (vedoucí práce) ; Hrdina, Radomír (oponent)
Kateřina Janská Sledování kinetiky inhibitorů acetylcholinesteras in vitro Diplomová práce Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Farmacie Katedra biologických a lékařských věd Vedoucí práce: Doc. MUDr. Josef Herink, DrSc. Konzultant: PharmDr. Vendula Šepsová Cílem této práce bylo stanovit typ inhibice nově syntetizovaných AChEI a zjistit, jestli změna struktury AChEI ovlivňuje typ inhibice. Celkem bylo testováno 12 látek, 7 derivátů takrinu a 5 7-metoxytakrin-donepezilových derivátů. Inhibiční potenciál testovaných látek byl stanoven in vitro na lidské rekombinantní AChE. Měření bylo provedeno na spektrofotometru, Ellmanovou metodou. Byl stanoven nekompetitivní typ inhibice u látek EN 1-5, PC-25 a PC-33, smíšený typ inhibice u látek PC-48 a PC-49, akompetitivní typ inhibice u látek EN-6, EN-7 a kompetitivní typ inhibice u látky PC-37. Dle hodnot Ki bylo zjištěno, že největší inhibiční potenciál mají látky EN-7 a PC-37. Na základě KM byly určeny látky s největší afinitou k AChE, jimiž jsou PC-37 a PC-48. Poloha substituentů u PC látek a délka alkylačního řetězce u EN látek také ovlivňovala typ inhibice. Perspektivní látky EN-7 a PC-37, které prokazovaly největší potenciál inhibovat AChE a látky PC- 48 a PC-49, které jsou schopné se navázat do aktivního i periferního...
|
|
|
Působení vybraných analogů odvozených od látky 7-MEOTA na některé aspekty cholinergního systému
Sedláček, Lukáš ; Říčný, Jan (vedoucí práce) ; Hejnová, Lucie (oponent)
Tato práce se zabývá stanovením enzymatické aktivity několika vybraných analogů 7-methoxytakrinu (7-MEOTA). Ten je derivátem takrinu, který se používal k symptomatické léčbě Alzheimerovy choroby (AD), dokud nebyl nahrazen jinými léky s lepším terapeutickým indexem. 7-MEOTA stejně jako tarkin terapeuticky působí tím, že inhibuje acetylcholinesterázu (AChE) a zvyšuje tak množství neurotransmiteru acetylcholinu v organismu. Vykazuje podobnou sílu a typ inhibice, ale na rozdíl od takrinu je méně toxický. Některé dříve zkoumané analogy 7-MEOTA byly stejně silnými, nebo dokonce ještě silnějšími inhibitory AChE, a tedy i slibnými budoucími léčivy. Navzdory tomu ale látky analyzované v této práci vykazovaly všechny slabší inhibici enzymatické reakce i menší afinitu k AChE. U každé ze zkoumaných sloučenin byly vypočteny ukazatele IC50, Ki a Ki' a stanoven typ inhibice, kterým na AChE působí. Typ inhibice byl u všech analogů 7-MEOTA smíšený. Ve své teoretické části se práce zabývá projevy a důvodem vzniku AD, genetickými faktory apod., přičemž se snaží využívat i některých poznatků a teorií z antropologického diskursu.
|
host ::
RSS.