|
|
Design a syntéza selektivních chelatantů dvojmocné mědi
Havlík, Jan ; Kotek, Jan (vedoucí práce) ; Holzhauser, Petr (oponent)
Název: Design a syntéza selektivních chelatantů dvojmocné mědi Řešitel: Jan Havlík Ústav: Katedra anorganické chemie, Přírodovědecká fakulta Školitel: doc. RNDr. Jan Kotek, Ph.D. E-mail školitele: modrej@natur.cuni.cz Abstrakt Tato diplomová práce se zabývá přípravou selektivních chelatantů dvojmocné mědi. V rámci této práce bylo připraveno 13 látek, z toho 7 zcela nových. Všechny látky byly charakterizovány pomocí NMR a hmotnostní spektroskopie. U měďnatého komplexu nového ligandu cyklam-1,11-bis(methylfosfinová kyselina) (1,11-dipin) byla studována disociační a formační kinetika. Byly určeny rychlostní konstanty a aktivační parametry disociace měďnatého komplexu Cu(1,11-dipin). Klíčová slova: selektivní chelatant, měď, deriváty cyklamu, makrocyklické ligandy, methylfosfonát, methylfosfinát
|
|
|
Jsou současně používané chelátory těžkých kovů také chelátory vápníku a horčíku?
Skoupilová, Karolína ; Mladěnka, Přemysl (vedoucí práce) ; Šuťák, Róbert (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Karolína Skoupilová Školitel: prof. PharmDr. Přemysl Mladěnka, Ph.D. Název diplomové práce: Jsou současně používané chelátory těžkých kovů také chelátory vápníku a hořčíku? Vápník a hořčík jsou důležitými prvky pro lidské tělo. Vápník hraje důležitou roli při srážení krve a vnitrobuněčné signalizaci, podílí se tak mimo jiné na svalové kontrakci ale i na agregaci krevních destiček. Hořčík je kofaktorem mnoha enzymů. Výrazný nedostatek obou iontů se může projevovat poruchami srdečního rytmu a zvýšenou nervosvalovou dráždivostí. Cílem této práce bylo stanovení chelatační aktivity u současně používaných chelátorů těžkých kovů a stanovit stabilitu indikátoru. Nejdříve bylo zjištěno ideální pH pro experiment. V dalším kroku byla změřena míra chelatace u 21 známých chelátorů kovů pomocí spektrofotometrické metody in vitro. Nakonec byla chelatace u nejvíce aktivních chelátorů vápníku ověřena na agregaci krevních destiček ve vzorku lidské krve. Zároveň byla stanovena dlouhodobá stabilita indikátoru o-kresolftalein komplexonu (CC). V prvním kroku bylo zvoleno pH 7,5, které jako jediné bylo z důvodu dobré citlivosti použitelné pro naše měření. Nejvíce účinnými látkami chelatujícími vápník byly ADR-925,...
|
|
|
Chelatace iontů mědi chelátory obsahujícími thiolovou skupinu
Kladivová, Andrea ; Mladěnka, Přemysl (vedoucí práce) ; Carazo Fernández, Alejandro (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Andrea Kladivová Konzultant: Mgr. Václav Tvrdý Školitel: doc. PharmDr. Přemysl Mladěnka, Ph.D. Název diplomové práce: Chelatace iontů mědi chelátory obsahujícími thiolovou skupinu Měď je esenciální stopový prvek, který je důležitý pro mnoho fyziologických funkcí. Na druhou stranu je porucha homeostázy mědi spojená s její zvýšenou hladinou pro organismus nebezpečná, protože vede k tvorbě volných radikálů. Chelátory mědi mohou představovat účinný nástroj při terapii těchto stavů. Vzhledem ke schopnosti thiolové skupiny vázat kovové ionty za tvorby chelátu, představují chelátory s thiolovými skupinami perspektivní látky pro snížení hladin mědi. V rámci této diplomové práce byla otestována schopnost chelatace iontů mědi u čtyř látek obsahujících thiolovou skupinu. K tomuto stanovení bylo použito spektrofotometrické měření. Jedná se o jednoduchou, rychlou ale přesnou metodu pro stanovení chelatace in vitro. Kromě toho byla zjišťována i schopnost těchto látek redukovat měďnaté ionty. Za použití základní hematoxylinové metody se ukázalo, že všechny testované látky mohou chelatovat měď. Jejich účinnost byla prakticky shodná s výjimkou N-acetylcysteinu, který byl slabším chelátorem. Kompetitivnější...
|
|
|
Chelating Polymers for the Haemochromatosis Treatment
Groborz, Ondřej ; Hrubý, Martin (vedoucí práce) ; Kotek, Jan (oponent)
4 Chelatující polymery pro léčbu hemochromatózy Autor: Ondřej Groborz Vedoucí práce: Mgr. Martin Hrubý, Ph.D., DSc. Konzultanti: Ing. Kristýna Kolouchová Ing. Pavel Švec Ústav makromolekulární chemie Akademie věd České republiky, v.v.i Abstrakt Hemochromatóza je skupina dědičných onemocnění, jež je charakterizována toxickým nahromaděním železa v orgánech. To může vést k orgánové toxicitě a nevratnému poškození. V současné době existuje pouze málo schválených léčebných postupů, z nichž všechny mají závažné nežádoucí účinky. V této práci navrhujeme nové paradigma léčby: nerozpustné a tedy biologicky nevstřebatelné polymery by vytvářely stabilní komplexy s železnatými či železitými ionty v gastrointestinálním traktu, čímž by snížily biologickou dostupnost železa. Nerozpustnost těchto polymerů brání jejich vstřebání a tím zamezuje vzniku systémové i orgánové toxicity. Bylo připraveno několik polymerů s kovalentně vázanou selektivní chelatační skupinou. Na základě dat získaných in vitro a in vivo byly vybrány ty chelatující skupiny, které byly dostatečně účinné pro případné klinické aplikace. Polymery vykazují zanedbatelnou vstřebatelnost, zanedbatelnou toxicitu, mají velmi vhodnou kinetiku in vitro chelatace železnatých i železitých iontů a mají prokazatelný terapeutický účinek na in vivo modelu. Proto by mohly...
|
|
|
Ability of copper chelators to interact with iron and zinc
Hanuščinová, Lucia ; Mladěnka, Přemysl (vedoucí práce) ; Čonka, Patrik (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Študentka: Lucia Hanuščinová Školiteľ: doc. PharmDr. Přemysl Mladěnka, PhD. Názov diplomovej práce: Schopnosť chelátorov medi interagovať so železom a zinkom Meď zastáva v ľudskom organizme úlohu prvku s nepostradateľným významom, ktorého vplyv a účinky závisia od jeho množstva. Pri zvýšených hodnotách koncentrácie v ľudskom tele sa meď stáva toxickou, čím dochádza aj k vzniku patologických stavov. Medzi najznámejšie ochorenia patrí Wilsonova choroba, ktorej liečba spočíva v p.o. podávaní chelátorov, teda chemických zlúčenín, ktoré sú schopné v rôznom pomere viazať meďnaté ióny a vylúčiť ich tým z organizmu. Chelatačná terapia je v súčasnosti prvou voľbou pri potvrdení diagnózy. Toxicita chelátorov vyplýva z viacerých faktorov, napr. inhibície enzýmov závislých na medi alebo nízkej selektivite ku kovom. Práve selektivitou chelátorov sa zaoberá táto diplomová práca. Ideálny chelátor by neinteragoval so žiadnym z ostatných iónov iných prvkov, potrebných pre správnu funkciu organizmu. Pre praktickú časť záverečnej práce bolo vybraných päť najčastejšie terapeuticky alebo experimentálne využívaných látok: trientin, D- penicillamin, bathocuproin (respektíve jeho blízky derivát disulfonát sodný - BCS),...
|
|
|
Chelatace iontů mědi chelátory obsahujícími thiolovou skupinu
Kladivová, Andrea ; Mladěnka, Přemysl (vedoucí práce) ; Carazo Fernández, Alejandro (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Andrea Kladivová Konzultant: Mgr. Václav Tvrdý Školitel: doc. PharmDr. Přemysl Mladěnka, Ph.D. Název diplomové práce: Chelatace iontů mědi chelátory obsahujícími thiolovou skupinu Měď je esenciální stopový prvek, který je důležitý pro mnoho fyziologických funkcí. Na druhou stranu je porucha homeostázy mědi spojená s její zvýšenou hladinou pro organismus nebezpečná, protože vede k tvorbě volných radikálů. Chelátory mědi mohou představovat účinný nástroj při terapii těchto stavů. Vzhledem ke schopnosti thiolové skupiny vázat kovové ionty za tvorby chelátu, představují chelátory s thiolovými skupinami perspektivní látky pro snížení hladin mědi. V rámci této diplomové práce byla otestována schopnost chelatace iontů mědi u čtyř látek obsahujících thiolovou skupinu. K tomuto stanovení bylo použito spektrofotometrické měření. Jedná se o jednoduchou, rychlou ale přesnou metodu pro stanovení chelatace in vitro. Kromě toho byla zjišťována i schopnost těchto látek redukovat měďnaté ionty. Za použití základní hematoxylinové metody se ukázalo, že všechny testované látky mohou chelatovat měď. Jejich účinnost byla prakticky shodná s výjimkou N-acetylcysteinu, který byl slabším chelátorem. Kompetitivnější...
|
|
|
Tumor suppressor NDRG1 and its regulation by iron chelators
Vondráčková, Michaela ; Truksa, Jaroslav (vedoucí práce) ; Brábek, Jan (oponent)
Železo je esenciálním stopovým prvkem nezbytným pro mnoho životně důležitých procesů v buňce, včetně syntézy DNA a progrese buněčného cyklu. Kromě toho je zásadní pro buněčné dýchání v mitochondriích. Vzhledem ke zvýšené rychlosti proliferace nádorových buněk jsou rakovinné buňky více závislé na železe a odebrání tohoto prvku pomocí chelátorů u nich vede k inhibici ribonukleotid reduktázy, zastavení buněčného cyklu a apoptotické buněčné smrti. V nedávné době byl vedle těchto účinků navržen alternativní mechanismus zahrnující zvýšenou expresi N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1) a jeho inhibiční působení na proteiny c-MET, EGFR či NF-κB, které mohou v určitém kontextu působit jako onkogeny. NDRG1 je nádorový supresor, jehož exprese je snížena u mnoha typů nádorových buněk a tato nižší exprese koreluje s progresí nádoru, nižším stupněm diferencovanosti a vyšším metastatickým potenciálem. Ukazuje se, že expresi NDRG1 lze regulovat přítomností železa v buňce, tedy, že pokles intracelulárního železa vede ke zvýšení NDRG1 na úrovni mRNA i proteinu a to HIF-1 dependentním mechanismem, který je závislý na inhibici buněčných enzymů prolylhydroxyláz. V nedávné době jsme představili koncept chelátorů cílených do mitochondrií, které fungují jako protirakovinné látky a v této práci jsme se zaměřili na...
|
|
|
Chelatace iontů mědi chelátory obsahujícími thiolovou skupinu
Kladivová, Andrea ; Mladěnka, Přemysl (vedoucí práce) ; Carazo Fernández, Alejandro (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Andrea Kladivová Konzultant: Mgr. Václav Tvrdý Školitel: doc. PharmDr. Přemysl Mladěnka, Ph.D. Název diplomové práce: Chelatace iontů mědi chelátory obsahujícími thiolovou skupinu Měď je esenciální stopový prvek, který je důležitý pro mnoho fyziologických funkcí. Na druhou stranu je porucha homeostázy mědi spojená s její zvýšenou hladinou pro organismus nebezpečná, protože vede k tvorbě volných radikálů. Chelátory mědi mohou představovat účinný nástroj při terapii těchto stavů. Vzhledem ke schopnosti thiolové skupiny vázat kovové ionty za tvorby chelátu, představují chelátory s thiolovými skupinami perspektivní látky pro snížení hladin mědi. V rámci této diplomové práce byla otestována schopnost chelatace iontů mědi u čtyř látek obsahujících thiolovou skupinu. K tomuto stanovení bylo použito spektrofotometrické měření. Jedná se o jednoduchou, rychlou ale přesnou metodu pro stanovení chelatace in vitro. Kromě toho byla zjišťována i schopnost těchto látek redukovat měďnaté ionty. Za použití základní hematoxylinové metody se ukázalo, že všechny testované látky mohou chelatovat měď. Jejich účinnost byla prakticky shodná s výjimkou N-acetylcysteinu, který byl slabším chelátorem. Kompetitivnější...
|
|
|
Screening of novel chelators of microbiogenic metals
Catapano, Maria Carmen ; Mladěnka, Přemysl (vedoucí práce) ; Hrdina, Radomír (oponent) ; Musiol, Robert (oponent)
V ČEŠTINĚ Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Maria Carmen Catapano, MSc. Školitel: doc. PharmDr. Přemysl Mladěnka, Ph.D. Konzultant: doc. Laura Mercolini, Ph.D. (Univerzita v Boloni) Název dizertace: Screening nových chelátorů mikrobiogenních kovů Železo, měď a zinek jsou mikrobiogenními prvky majícími zásadní úlohy v řadě fyziologických procesů v lidském organismu. Homeostáza těchto přechodných kovů je velmi pečlivě regulována, protože, mimo jiné a) volné nebo nepevně vázané ionty železa a mědi mohou katalyzovat produkci hydroxylového radikálu; b) nedostatek zinku, ale i ostatních dvou jmenovaných kovů, je spojen s významnými poruchami. Dědičná hemochromatóza, sekundární transfúzní přetížení železem a Wilsonova choroba jsou známými případy patologických stavů spojených s nadbytkem kovů v organismu. Podání chelátorů má nepostradatelnou úlohu při léčbě těchto chorob. Existuje také řada nemocí s poruchou homeostázy železa, mědi a zinku jako jsou neurodegenerativní nemoci, kardiovaskulární choroby, nádory a diabetes mellitus. Různé chelátory byly zkoušeny pro léčbu těchto stavů. Cílem této doktorské práce bylo uskutečnit screening chelatačních vlastností různých chelátoru za různých (pato)fyziologických pH podmínek s výhledem na...
|
|
|
Chelating Polymers for the Haemochromatosis Treatment
Groborz, Ondřej ; Hrubý, Martin (vedoucí práce) ; Kotek, Jan (oponent)
4 Chelatující polymery pro léčbu hemochromatózy Autor: Ondřej Groborz Vedoucí práce: Mgr. Martin Hrubý, Ph.D., DSc. Konzultanti: Ing. Kristýna Kolouchová Ing. Pavel Švec Ústav makromolekulární chemie Akademie věd České republiky, v.v.i Abstrakt Hemochromatóza je skupina dědičných onemocnění, jež je charakterizována toxickým nahromaděním železa v orgánech. To může vést k orgánové toxicitě a nevratnému poškození. V současné době existuje pouze málo schválených léčebných postupů, z nichž všechny mají závažné nežádoucí účinky. V této práci navrhujeme nové paradigma léčby: nerozpustné a tedy biologicky nevstřebatelné polymery by vytvářely stabilní komplexy s železnatými či železitými ionty v gastrointestinálním traktu, čímž by snížily biologickou dostupnost železa. Nerozpustnost těchto polymerů brání jejich vstřebání a tím zamezuje vzniku systémové i orgánové toxicity. Bylo připraveno několik polymerů s kovalentně vázanou selektivní chelatační skupinou. Na základě dat získaných in vitro a in vivo byly vybrány ty chelatující skupiny, které byly dostatečně účinné pro případné klinické aplikace. Polymery vykazují zanedbatelnou vstřebatelnost, zanedbatelnou toxicitu, mají velmi vhodnou kinetiku in vitro chelatace železnatých i železitých iontů a mají prokazatelný terapeutický účinek na in vivo modelu. Proto by mohly...
|
host ::
RSS.