|
|
Příprava sond určených pro zobrazování nádorů pomocí jednofotonové emisní výpočetní tomografie (SPECT) založených na peptidomimetických inhibitorech proteasy FAP
Trajhan, Filip ; Konvalinka, Jan (vedoucí práce) ; Baszczyňski, Ondřej (oponent)
Fibroblastový aktivační protein (FAP) je membránová serinová proteasa, která bývá exprimována převážně v buňkách epiteliálních nádorů. Specifický výskyt v nádorovém mikroprostředí a jeho absence ve většině zdravých tkání činí z tohoto proteinu významný cíl pro vývoj diagnostických sond nebo cílené endoradioterapie. Cílem této práce je příprava nové série potenciálních sond pro zobrazování nádorů pomocí SPECT s využitím nízkomolekulárních inhibitorů FAP. Byly navrženy struktury a syntetické strategie pro čtyři nové sondy a zároveň byly připraveny dvě již publikované sondy sloužící jako reference pro biodistribuční experimenty. Dvě sondy byly založeny na látce IOCB22-AP446, dosud nejúčinnějším publikovaném inhibitoru FAP, který byl vyvinut v laboratoři prof. Konvalinky na ÚOCHB AV ČR. Další čtyři připravené sondy využívaly jako cílící molekulu inhibitor UAMC1110, používaný v řadě látek nacházejících se ve fázi klinického testování. U všech připravených sloučenin byla určena míra inhibice FAP in vitro. Dále byla testována schopnost sond zobrazovat nádorovou tkáň in vivo na dvou zvířecích modelech lidských nádorů. Porovnání výsledků s publikovanými daty vedlo k validaci jednoho z modelů pro využití v dalších experimentech. Klíčová slova: Fibroblastový aktivační protein (FAP), Jednofotonová emisní...
|
|
|
Definition of the expression pattern of DASH system in transformed glial cells, the coupled expression of fibroblast activation protein and dipeptidyl peptidase-IV.
Balážiová, Eva ; Šedo, Aleksi (vedoucí práce) ; Borovanský, Jan (oponent) ; Mareš, Vladislav (oponent)
Dipeptidylpeptidáza-IV (DPP-IV) je multifunkční transmembránový glykoprotein odštěpující X-Pro dipeptid z N-konce peptidového řetězce. Tato evolučně konzervovaná sekvence chrání řadu biologicky aktivních peptidů před nespecifickým štěpením. DPP-IV patří do skupiny "Dipeptidylpeptidáze-IV Aktivitou a/nebo Strukturou Homologních" molekul (DASH), do které mimo ní patří například fibroblastový aktivační protein-/sepráza (FAP) a několik dalších molekul. I když většina z těchto molekul jsou primárně enzymy, je známo, že alespoň některé své biologické funkce mohou vykonávat nezávisle na své vnitřní enzymové aktivitě. DASH molekuly, spolu s molekulami, s nimiž funkčně interagují, představují "DASH systém", který se patrně významně uplatňuje v řadě patologických procesů, například tumorogeneze. O DPP-IV a jejím strukturálně nejbližším protějšku FAP se předpokládá, že jsou zapojeny do regulace mnoha biologických procesů, významných mimo jiné pro vznik a progresi maligních gliálních nádorů. V této práci popisujeme expresi a kolokalizaci DPP-IV a FAP v nádorově transformovaných gliálních buňkách in vitro a v bioptickém materiálu astrocytárních tumorů. Kromě DPP-IV/FAP dvojitě pozitivních buněk jsme v glioblastomu též nalezli kvantitativně významnou populaci FAP pozitivních mesenchymálních buněk přítomných ve...
|
|
|
Dipeptidyl peptidáza-IV a Fibroblastový aktivační protein v gliomagenezi.
Trylčová, Jana ; Šedo, Aleksi (vedoucí práce) ; Mandys, Václav (oponent) ; Mareš, Vladislav (oponent)
"Dipeptidylpeptidáze-IV aktivitou a/nebo strukturou homologní" (DASH) molekuly představují skupinu multifunkčních molekul, z nichž většina nese hydrolytickou aktivitu podobnou dipeptidylpeptidáze-IV (DPP-IV), která odštěpuje X-Pro dipeptidy od N-konce peptidů a bílkovin. Do této skupiny patří další molekuly nesoucí podobnou enzymovou aktivitu jako například fibroblastový aktivační protein (FAP), DPP-II, DPP8 a DPP9 nebo i DPP-IV strukturou podobné, ale hydrolyticky neaktivní molekuly (DPP6 a DPP10). Současné poznatky svědčí o významu těchto molekul v procesech vzniku a rozvoje řady nádorových onemocnění. Cílem této práce je příprava biologického modelu a jeho využití pro pochopení mechanizmů interakce transformovaných gliálních buněk s buňkami stromatu v procesech vzniku a rozvoje nádorů odvozených z neuroektodermu. V rámci projektu byly připraveny stabilně transfekované lidské glioblastomové buněčné linie s indukovatelnou expresí DPP-IV a fibroblastového aktivačního proteinu a jejich mutantních, enzymově neaktivních forem. Vzniklé buněčné linie jsou nadále používány nejen jako nástroj studia "autokrinního" významu DPP-IV a FAP pro vlastní exprimující transformované buňky v in-vitro modelech, tak i "parakrinního" působení na úrovni nádorového mikroprostředí po homotopní implantaci do...
|
|
|
Definition of the expression pattern of DASH system in transformed glial cells, the coupled expression of fibroblast activation protein and dipeptidyl peptidase-IV.
Balážiová, Eva ; Šedo, Aleksi (vedoucí práce) ; Borovanský, Jan (oponent) ; Mareš, Vladislav (oponent)
Dipeptidylpeptidáza-IV (DPP-IV) je multifunkční transmembránový glykoprotein odštěpující X-Pro dipeptid z N-konce peptidového řetězce. Tato evolučně konzervovaná sekvence chrání řadu biologicky aktivních peptidů před nespecifickým štěpením. DPP-IV patří do skupiny "Dipeptidylpeptidáze-IV Aktivitou a/nebo Strukturou Homologních" molekul (DASH), do které mimo ní patří například fibroblastový aktivační protein-/sepráza (FAP) a několik dalších molekul. I když většina z těchto molekul jsou primárně enzymy, je známo, že alespoň některé své biologické funkce mohou vykonávat nezávisle na své vnitřní enzymové aktivitě. DASH molekuly, spolu s molekulami, s nimiž funkčně interagují, představují "DASH systém", který se patrně významně uplatňuje v řadě patologických procesů, například tumorogeneze. O DPP-IV a jejím strukturálně nejbližším protějšku FAP se předpokládá, že jsou zapojeny do regulace mnoha biologických procesů, významných mimo jiné pro vznik a progresi maligních gliálních nádorů. V této práci popisujeme expresi a kolokalizaci DPP-IV a FAP v nádorově transformovaných gliálních buňkách in vitro a v bioptickém materiálu astrocytárních tumorů. Kromě DPP-IV/FAP dvojitě pozitivních buněk jsme v glioblastomu též nalezli kvantitativně významnou populaci FAP pozitivních mesenchymálních buněk přítomných ve...
|
host ::
RSS.