|
|
Syntéza nových derivátů chinazolinu jako potenciálních multipotentních terapeutik pro léčbu Alzheimerovy nemoci
Tošnerová, Daniela ; Karabanovich, Galina (vedoucí práce) ; Matouš, Petr (oponent)
1 ABSTRAKT Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra organické a bioorganické chemie Školitel: Ing. Galina Karabanovich, Ph.D. Konzultant: Ing. Barbora Svobodová, Ph.D. Posluchač: Daniela Tošnerová Název diplomové práce: Syntéza nových derivátů chinazolinu jako potenciálních multipotentních terapeutik pro léčbu Alzheimerovy nemoci Alzheimerova choroba (AD, z angl. Alzheimer's disease) je závažné neurologické onemocnění. Současná léčba pouze dočasně oddaluje progresi tohoto onemocnění. Hlavním limitujícím faktorem pro vývoj nových terapeutických sloučenin je přítomnost více patologií současně. Jako alternativní možnost léčby AD se jeví nová skupina potenciálních léčiv nazývaná multipotentní sloučeniny (MTDL, z angl. multi-target directed ligands). Do dnešního dne byly publikovány desítky studií na téma MTDL. V rámci experimentální části této diplomové práce byla navržena série malých molekul založených na chinazolinovém skeletu se záměrem ovlivnit aktivitu acetylcholinesterázy, butyrylcholinesterázy, monoaminooxidázy A a B (MAO-A/MAO-B) a podjednotky GluN1/GluN2B N-methyl-D-aspartátového receptoru (NMDAR). Následně bylo syntetizováno a biologicky vyhodnoceno 24 nových chinazolinových derivátů potenciálně využitelných k terapii AD. Jako nejlepší derivát se ukázala sloučenina...
|
|
|
Cirkadiánní regulace glymfatického systému a její spojení s rozvojem neurodegenerativních onemocnění
Kuznetsov, Egor ; Sumová, Alena (vedoucí práce) ; Kubištová, Aneta (oponent)
Vzhledem k absenci aktivního lymfatického systému mozku a odpovědného uzlinového systému bylo dlouho nejasné, jak jsou eliminovány intersticiální metabolické odpadní produkty, zejména amyloid-β, tau-protein, α-synuklein a další biomarkery spojené s vývojem neurodegenerativních onemocnění. Klíčovou roli v tomto procesu sehrává glymfatický systém, komplexní síť tunelovitých perivaskulárních prostorů (PVSs), které dirigují tok mozkomíšního moku (CSF). Tyto prostory jsou obklopeny astrocyty, zodpovědnými za transport tekutin a odstraňování metabolitů. Studie naznačují, že glymfatický systém podléhá endogenním cirkadiánním hodinám, a existuje zjištěná korelace mezi objemem perivaskulárních prostorů a s tím rychlostí průtoku CSF a spánkem. Mezi faktory ovlivňující funkci glymfatického systému patří pulsace cév, prostorová orientace těla a funkčnost aquaporinu-4 (AQP4). Dysfunkce glymfatického systému hraje klíčovou roli při stárnutí mozku a rozvoji různých neurodegenerativních onemocnění. Cílem práce je shrnout poznatky o regulaci glymfatického systému a jeho vlivu na rozvoj neurodegenerativních onemocnění. Pochopení mechanismů těchto procesů je zásadní pro vývoj nových strategií v oblasti prevence a léčby širokého spektra onemocnění a udržení zdraví mozku. Klíčová slova: Glymfatický systém, cirkadiánní...
|
|
|
Behaviorální fenotyp alzheimerovského modelu APPswe/PSEN1dE9 myší a úloha parvalbuminových interneuronů
Klausová, Tereza ; Svoboda, Jan (vedoucí práce) ; Telenský, Petr (oponent)
Alzheimerova choroba představuje sociální a ekonomickou zátěž pro celou společnost. Její etiologie stále zůstává neznámá, známe však některé mechanismy patogeneze, které nám umožňují vytvářet zvířecí modely (zejména myší). V této práci zkoumáme behaviorální fenotyp často používaného modelu APPswe/PSEN1. Zjistili jsme, že ani šestiměsíční, ani desetiměsíční zvířata nevykazují v testech anxiety (otevřené pole a vyvýšené křížové bludiště) ani v testech sociálního chování (sociální interakce a tříkomorový test) zhoršení oproti kontrolní skupině. Test prepulzní inhibice však odhalil, že PPI u alzheimerovských myší zcela mizí, což ukazuje na významnou aberaci v senzomotorickém gatingu. Druhá část práce je zaměřena na chemogenetickou studii úlohy parvalbuminových interneuronů v Alzheimerově chorobě a vlivu jejich excitace na sociabilitu, sociální paměť a senzomotorický gating. Využíváme zde výše zmíněný model křížený s PV-Cre myšmi, což nám umožnilo zavedení Cre dependentních DREADDs. U této skupiny zvířat jsme zkoumali sociální chování a přítomnost narušení v senzomotorickém gatingu. Získané výsledky však nepřinesly žádný důkaz vlivu excitace parvalbuminových interneuronů na chování zvířat a bude potřeba provést více experimentů s větším počtem zvířat. Klíčová slova: Alzheimerova choroba, chování,...
|
|
|
Mezigenerační solidarita v péči o osoby s Alzheimerovou chorobou
DUŠKOVÁ, Miluše
Tato bakalářská práce se zabývá mezigenerační solidaritou v kontextu péče o osoby s Alzheimerovou chorobou. Zahrnuje představení samotného onemocnění a konceptu mezigenerační solidarity. Hlavním cílem je zkoumat vnímání této solidarity mezi různými skupinami zapojenými do péče - pečujícími, rodinnými příslušníky a mladými dospělými. Práce je strukturována do čtyř částí: teoretického úvodu, metodologie výzkumu, prezentace výsledků a závěrečné diskuse. Zaměřuje se na nové poznatky o mezigenerační solidaritě v kontextu Alzheimerovy choroby a přispívá k dalšímu rozvoji diskuse a výzkumu v této oblasti.
|
|
|
Sociální práce s lidmi s Alzheimerovou chorobou
ŠTĚPÁNKOVÁ, Jitka
Práce se zabývá zmapováním a zanalyzováním domácí péče s lidmi s Alzheimerovou chorobou, především zvládání role pečujícího. Alzheimerova choroba představuje závažné sociální a zdravotní téma, které je stále aktuální, jelikož počet lidí trpící touto chorobou stále roste a naše společnost není schopna jednoznačně identifikovat její původ. Práce je rozdělena do dvou úseků. Teoretická část popisuje onemocnění, péči o lidi s Alzheimerovou chorobou a sociální práci s lidmi s Alzheimerovou chorobou a jejich rodinami. Pro praktickou část jsem zvolila výzkumné šetření prováděné prostřednictvím rozhovorů s domácími pečujícími.
|
|
|
Mechanismy komorbidity metabolických a neurodegenerativních onemocnění
Tauchman, Martin ; Telenský, Petr (vedoucí práce) ; Brožka, Hana (oponent)
Populace osob s neurodegenerativními onemocněními je v Česku v řádech statisíců, přičemž celoživotní náklady spojené s léčbou a sociálními dopady onemocnění daného pacienta se pohybují v řádech stovek tisíc eur, a přitom mohou být sníženy včasnou a účinnou intervencí. Jejímu správnému provedení by mohla napomoci znalost příčinných souvislostí mezi metabolickými a neurodegenerativními onemocněními, jejichž výskyt v populaci koreluje. Jedním z důležitých faktorů je zvýšená prozánětlivá imunitní reakce. U osob s obezitou a diabetem mellitus typu 2 dochází k systémové zánětu, který přeroste v neuroinflamaci a ta následně vede k neurodegeneraci. Dalším mechanismem je hyperglykémie, která je následkem inzulinové rezistence. Hyperinzulemie a hyperglykémie vedou k narušení exprese glukózových transportérů a inzulín degradujícího enzymu, což vede ke snížení clearance amyloidu beta. Genetické pozadí je také považováno za velmi vlivný faktor, ovlivňujíc různé mechanismy, a to jak prospěšně, tak škodlivě. Důležitým faktorem je také životní styl. Obecně je zdraví škodlivé kouření a konzumace alkoholu. Jak zvýšená konzumace alkoholických nápojů, tak kouření tabákových výrobků mohou vést k metabolickým poruchám a zároveň i neurodegeneraci. Zdraví prospěšná je naopak fyzická aktivita, která mimo jiné zlepšuje senzitivitu...
|
|
|
Alkaloids of Dicranostigma franchetianum (Prain) Fedde and their selected biological activity
Wijaya, Viriyanata ; Opletal, Lubomír (vedoucí práce) ; Šmejkal, Karel (oponent) ; Klouček, Pavel (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakognozie a farmaceutické botaniky Kandidát: Viriyanata Wijaya, M.Sc. Školitel: Prof. RnDr. Lubomír Opletal, CSc. Název práce: Alkaloidy Dicranostigma franchetianum (Prain) Fedde a jejich vybraná biologická aktivita Dicranostigma franchetianum (Prain) Fedde (Papaveraceae) je jedním ze zástupců malého rodu Dicranostigma Hook. f. & Thomson. Tato rostlina byla vybrána pro podrobnou fytochemickou studii na základě výsledků screeningové studie. Při screeningu alkaloidního extraktu vykázal tento alkaloidní extract zajímavou inhibiční aktivitu vůči cholinesterasám (hAChE/hBChE, IC50 g/ml; 1,67 0,11 a 3,85 0,31), navíc se podařilo v extraktu identifikovat minimálně 15 alkaloidů. Primární ethanolový extrakt byl připraven z 11,8 kg suché byliny (původ: Zahrada léčivých rostlin, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové). Zsa využití běžných chromatografických metod bylo izolováno celkem 21 isochinolinových alkaloidů různých strukturních typů. Všechny sloučeniny byly identifikovány pomocí různých spektrometrických technik (GC-MS, HPLC-MS a 1D- a 2D-NMR, optická aktivita). Všechny alkaloidy byly podrobeny studiu na jejich inhibiční potenciál vůči lidské rekombinantní acetylcholinesterase (hAChE), lidské rekombinantní butyrylcholinesterase...
|
|
|
Effect of amyloid β on the function of endosomes and lysosomes
Tmějová, Monika ; Rudajev, Vladimír (vedoucí práce) ; Čočková, Zuzana (oponent)
Alzheimerova choroba je neurodegeneratívne ochorenie, ktorého patológia je charakterizovaná hromadením agregátov amyloidu β v mozgu. V súčasnosti nie je stále objasnený presný mechanizmus, ktorým amyloid poškodzuje neuróny a vedie k ich dystrofii. Najtoxickejšou formou amyloidu β sú jeho 42 aminokyselín dlhé oligoméry, ktorých hromadenie vedie k progresu tohto ochorenia. Membránová dynamika ovplyvňujúca proces degradácie a recyklácie v bunke zohráva kľúčovú úlohu v udržiavaní homoestáze. Vezikulárny transport je základným nástrojom pri udržiavaní fyziologickej hladiny amyloidu β. Poškodenie endolyzozomálneho kompartmentu vedie k ďalšiemu poškodeniu v bunke, čo má za následok postupné zlyhanie transportu a nakoniec vyúsťuje v bunkovú smrť. Hlavným cieľom tejto práce bolo preskúmať vplyv toxicity oligomérov amyloidu β42 na funkciu endozómov a lyzozómov. Výsledky našej práce potvrdili toxický vplyv amyloidu β na bunky SH-SY5Y línie a jeho schopnosť narušiť funkciu lyzozómov. V tejto práci sa nám nepodarilo preukázať oxický účinok amyloidu na funkciu endozómov. Kľúčové slová: amyloid β, Alzheimerova choroba, oligoméry, plazmatická membrána, endocytóza, endozóm, lyzozóm, neurotoxicita
|
|
|
Altered morphology of white and grey matter in patients with Alzheimer disease and Schizophrenia on MRI
Lahutsina, Anastasiya ; Zach, Petr (vedoucí práce) ; Horáček, Jiří (oponent) ; Němcová, Veronika (oponent)
Velikost a tvar závitů (gyri) a žlábků (sulci) v oblasti přední cingulární kůry (ACC), zejména sulcus cinguli (CS) a sulcus paracingularis (PCS), představuje anatomický marker vývoje nervového systému. Odchylky ve vývoji in utero u schizofrenie lze sledovat pomocí morfometrie CS a PCS. V této studii jsme měřili délku CS, PCS a jejich segmentů na snímcích T1 MRI u 93 pacientů s první epizodou schizofrenie a u 42 zdravých kontrol. Kromě délky sulci byla u pacientů a kontrol porovnávána také frekvence výskytu a levopravá asymetrie CS/PCS. Distribuce morfotypů CS a PCS u pacientů se lišila od kontrol. Parcelovaný typ CS3a v levé hemisféře byl u pacientů delší (53,8 ± 25,7 mm oproti 32,7 ± 19,4 mm u kontrol, p < 0,05), zatímco u CS3c byl u kontrol naopak dlouhý (52,5 ± 22,5 mm oproti 36,2 ± 12,9 mm, n.s. u pacientů). Neparcelovaný PCS v pravé hemisféře byl delší u pacientů ve srovnání s kontrolami (19,4 ± 10,2 mm oproti 12,1 ± 12,4 mm, p < 0,001). Současná přítomnost PCS1 a CS1 v levé hemisféře a do jisté míry i v pravé hemisféře tedy může svědčit o vyšší pravděpodobnosti schizofrenie. Měření plochy nebo objemu hipokampu je v klinické praxi užitečné jako podpůrná pomůcka pro diagnostiku Alzheimerovy choroby. Vzhledem k tomu, že je časově náročné a není jednoduché, využívá se nepříliš často. Předkládáme...
|
|
| |
host ::
RSS.