|
|
Synthesis of precursors of 4-quinolones against Trypanosoma brucei for 18F-radiolabelling
Šůs, Jan ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Špulák, Marcel (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Jan Šůs Školitelé: Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe PharmDr. Jaroslav Roh, PhD Název diplomové práce: Syntéza prekurzorů antitrypanosomálně aktivních 4- chinolonů pro značení radioizotopem 18F Africká trypanosomiáza, známá spíše jako spavá nemoc, je parazitární onemocnění způsobené dvěma poddruhy prvoka Trypanosoma brucei (T.b.gambiense a T.b.rhodesiense). Infekce je přenášena mouchami tse-tse a ohrožuje bezmála 70 miliónů lidí v subsaharské Africe. Spavá nemoc probíhá ve dvou fázích. V té první dochází k zmnožení parazita v krevním a lymfatickém systému a vyznačuje se velmi nespecifickými příznaky jako je horečka, zduřené mízní uzliny, nebo bolest hlavy a kloubů. Po určitém čase je parazit schopen projít hematoencefalickou bariérou a napadat CNS. V této pokročilé fázi infekce již dochází k typickým neurologickým příznakům (zmatenost, změny chování, záchvaty agrese, poruchy spánkového cyklu) a pokud není nasazena příslušná léčba, obvykle končí smrtí. V současné době je pro léčbu spavé nemoci užíváno pouze 5 léčiv. Pentamidin a suramin jsou užívány pro léčbu první fáze, proti neurologické fázi působí melarsoprol a také kombinační terapie eflornithinu s nifurtimoxem. Tyto léčiva mají mnoho...
|
|
|
Syntéza analogů dexrazoxanu jako potenciálních kardioprotektiv II
Kratochvíl, Marek ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Nováková, Veronika (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická faktulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Marek Kratochvíl Školitel: PharmDr. Jaroslav Roh, PhD. Název diplomové práce: Syntéza analogů dexrazoxanu jako potenciálních kardioprotektiv II ! Doxorubicin, daunorubicin a další anthracyklinová antineoplastická antibiotika jsou velmi důležité protirakovinné látky. Vzhledem k jejich vysoké toxicitě v srdečním svalu jsou tato vysoce účinná léčiva často spojována s akutní kardiotoxicitou a na dávce závislou kardiomyopathií. Tato kardiomyopathie je charakterizována zvětšením levé komory a celkovou systolickou dysfunkcí. Předpokládá se, že hlavní příčina tohoto vedlejšího účinku je způsobena reaktivními formami kyslíku, jejichž vznik je katalyzován tvorbou komplexu anthracyklinů a iontů železa. Jediné klinicky používané léčivo, které prokazatelně snižuje anthracyklinovou kardiotoxicitu, je dexrazoxan (DEX). DEX se in vivo metabolizuje na látku ADR-925, která chelatuje ionty železa. DEX je rovněž katalytickým inhibitorem topoisomerázy II (TOP2). Zajímavé je, že kardioprotektivní účinky DEX byly objeveny náhodou a bylo publikováno pouze několik studií, které se zabývají vztahy mezi jeho strukturou a kardioprotektivním účinkem. Cílem této práce bylo vyvinout metodu přípravy DEX analogu...
|
|
|
Příprava analogů ceramidů a dihydroceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérovou funkci kůže
Jandovská, Kateřina ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Jandovská, Kateřina: Příprava analogů ceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérovou funkci kůže. Ceramidy patří mezi sfingolipidy, jejichž molekulu tvoří sfingoidní báze a dlouhá mastná kyselina. Jsou dosud známy nejenom jako důležití druzí poslové hrající významnou úlohu v buněčné diferenciaci, proliferaci a apoptóze, ale zároveň i jako podstatná složka funkční kožní bariéry. Ačkoli jsou tyto molekuly intenzivně studovány, přesný vliv jejich struktury na bariérovou funkci kůže není znám. Cílem mé práce bylo studovat vliv délky acylu a stereochemie na C3 u dihydroceramidů (tedy ceramidů bez dvojné vazby v poloze 4) na prostupnost modelových membrán simulujících kožní bariéru. Mým úkolem byla syntéza tří ceramidů s krátkým acylovým řetězcem o čtyřech uhlících (odvozených od dihydrosfingosinu (dS), L-threo-dihydrosfingosinu (L-dS)‚ a L-threo-sfingosinu (L-S)), příprava modelových membrán stratum corneum (SC) obsahujících dihydroceramidy s délkami acylu C2, C4, C6, C8 a C24 a připravené stereoizomery C4-ceramidů a C4-dihydroceramidů a následné hodnocení jejich elektrické impedance a permeability pro dvě modelová léčiva. Vliv připravených produktů nanesených na modelové membrány na permeabilitu těchto membrán byl hodnocen ve Franzových difuzních celách pomocí měření elektrické impedance a dvou...
|
|
|
Příprava a studium O- a N-modifikovaných ceramidů
Pavlíková, Ludmila ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Ludmila Pavlíková Školitel: doc. PharmDr. Kateřina Vávrová, Ph.D. Název diplomové práce: Příprava a studium O- a N-modifikovaných ceramidů Ceramidy, látky skládající se z mastné kyseliny a bazického alkoholu, se přirozeně vyskytují v lidském organismu a hrají roli v řadě fyziologických pochodů. Známe je jako molekuly účastnící se buněčné signalizace, podílejí se na buněčné diferenciaci, proliferaci či apoptóze, ale jsou i strukturním elementem plazmatických membrán, a v neposlední řadě jsou součástí mezibuněčné hmoty stratum corneum, kde se podílí na bariérové funkci kůže. Kromě výzkumu přirozeně se vyskytujících ceramidů, je třeba se pochopitelně věnovat i různým modifikacím těchto látek a hledáním souvislostí mezi strukturou ceramidů a jejich schopností plnit bariérovou funkci kůže. 1-deoxy, 3-deoxy a N-methyl analogy ceramidů, kterým se věnuji ve své diplomové práci, nebyly doposud zkoumány z hlediska jejich bariérové funkce. Před samotným měřením vlastností modelových membrán, jejichž součástí jsou tyto analogy, bylo třeba uskutečnit jejich syntézu. Syntéza probíhala dvěma způsoby. První postup se skládal z přípravy acylačního činidla v podobě sukcinimid-N-ylesteru kyseliny...
|
|
|
Příprava a hodnocení nových derivátů dimefluronu a benfluronu
Kolenič, Marek ; Špulák, Marcel (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Marek Kolenič Konzultant: PharmDr. Marcel Špulák, Ph.D. Název diplomové práce: Příprava a hodnocení nových derivátů dimefluronu a benfluronu Benfluron je původní československé cytostatikum vyvinuté ve Výzkumném ústavu farmacie a biochemie. Pro své nevýhodné farmakokinetické vlastnosti však nikdy nedosáhlo širšího významu. Obdobně i dimefluron, vyvinutý ve snaze zlepšit farmakokinetický profil, skončil na úrovni preklinického hodnocení. Nevýhodné chování obou látek je způsobeno rychlou metabolizací za vzniku prakticky neúčinného 7-hydroxyderivátu. Ve své diplomové práci se zabývám syntézou a biologickým hodnocením in vivo a in vitro u C7-derivátů obou látek, u nichž lze předpokládat sníženou míru deaktivace a tím i prodloužený účinek. Před zamýšlenou derivatizací však bylo nejprve nutné připravit dostatečné množství dimefluronu, během čehož byla celá syntéza optimalizována. Ačkoliv všechny deriváty vykazovaly vyšší cytotoxicitu in vitro na buněčných liniích MCF-7, BT-549 a MDA-MB-231 než parentní látky a zároveň byly lépe snášené při p.o. podání u myší, výrazně nesnižovaly hmotnost solidního Ehrlichova tumoru in vivo ani neprodlužovaly dobu přežití.
|
|
|
Design and synthesis of potential M1 muscarinic acetylcholine receptor dualsteric modulator
Průša, Petr ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Karabanovich, Galina (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: anorganické a organické chemie Školitel: Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe, PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Kandidát: Petr Průša Název diplomové práce: Návrh a syntéza potenciálních dualsterických modulátorů M1 muskarinového acetylcholinového receptoru Dualsterické ligandy modulující aktivitu receptorů spojených s G-proteiny jsou zajímavé nejenom jako farmakologické nástroje pro objasnění aktivity receptorů, ale také jako koncept pro návrh nových léků. Již bylo dokázáno, že dualsterické sloučeniny složené z orthosterického ligandu, který může působit jako agonista nebo antagonista, a alosterické části, která slouží jako adresa určující cílový receptor pomocí vlastní selektivity, mají pozměněnou afinitu k receptoru. Navíc dualsterismus může sloužit ke vnesení selektivity k určitému podtypu daného receptoru. S G-proteiny jsou spojeny muskarinové acetylcholinové receptory. Doposud bylo rozpoznáno pět podtypů těchto receptorů (značeny M1 - M5). Aktivace jednotlivých subtypů těchto receptorů má v organismu rozdílné projevy. M receptory jsou široce zastoupeny v celém organismu a jsou to důležité cíle některých léků. Bohužel, kvůli podobné struktuře vazebných míst těchto receptorů je obtížné dosáhnout funkční selektivity, což vede k různým...
|
|
|
Syntéza azaftalocyaninů periferně substituovaných zbytkem odvozeným od trimesinové kyseliny
Kollár, Jan ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Autor: Jan Kollár Školitel: Doc. PharmDr. Petr Zimčík, PhD. Název diplomové práce: Syntéza azaftalocyaninů periferně substituovaných zbytkem odvozeným od trimesinové kyseliny Cílem této práce byla syntéza nových fotosenzitizérů ze skupiny ve vodě rozpustných azaftalocyaninů (AzaPc) s potenciálním použitím ve fotodynamické terapii. Výchozí sloučeninou pro syntézu byla kyselina trimesinová, která byla esterifikována ethanolem. Triester byl částečně hydrolyzován na monokarboxylovou kyselinu. Následně byla volná karboxylová skupina selektivně redukována na hydroxyl a poté oxidací převedena na aldehyd. Benzoinovou kondenzací tohoto aldehydu se získal příslušný acyloin, který byl oxidován na tetraethylester kyseliny 5,5'-oxalyldiisoftalové. Substituovaný pyrazin-2,3- dikarbonitril, prekurzor pro AzaPc, se získal kondenzací diaminomaleonitrilu s tímto vicinálním diketonem. Cyclotetramerizací za použití butanolátu hořečnatého jako iniciátoru byl pak získán hořečnatý komplex AzaPc substituovaný šestnácti butoxykarbonylovými skupinami. Hořečnatý komplex byl převeden na bezkovový AzaPc v kyselém prostředí a následně reakcí s bezvodým octanem zinečnatým na zinečnatý komplex. V případě syntézy AzaPc s...
|
|
|
Synthesis of 1-(3-methoxyphenyl)-N-methylimidazo[1,2-a]quinoxalin-4-amine and study of its physicochemical properties
Valášková, Lenka ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Lenka Valášková Školitel: PharmDr. Jaroslav Roh, PhD, Carine Deleuze-Masquefa Název diplomové práce: Syntéza 1-(3-methoxyfenyl)-N-methylimidazo[1,2-a]chinoxalin- 4-aminu a studium jeho fyzikálně-chemických vlastností. Melanom je zhoubný nádor obvykle se vykytující v kůži, sliznicích nebo vzácně v jiných částech organismu. Výskyt tohoto nádoru v populaci stoupá každým rokem. Nádory objevené v počátečních stádiích lze účinně odstranit chirurgickým zásahem a úspěšnost této léčby je velká, ale pokud dojde k výskytu metastáz, je léčba tohoto typu rakoviny velmi složitá. Některé nádory, i když jsou diagnostikovány včas, nelze odstranit chirurgickým zákrokem (např. nádory na problematických místech jako je obličej apod.). V těchto případech mohou být použita topicky podávaná léčiva. Jedním z těchto léčiv je imiquimod (Aldara® ). Tato látka má antivirové, imunostimulační a cytotoxické vlastnosti. Problémem je její celková toxicita, díky níž může být použita jen zevně. Skupina prof. Pierre-Antoine Bonneta se zabývá syntézou analogů imiquimodu. Syntetizované molekuly patří do tří skupin lišících se v orientaci imidazolového cyklu. Několik nově připravených látek prokázalo mnohonásobně lepší...
|
|
|
Syntéza a studium ceramidů odvozených od 6-hydroxysfingosinu
Kováčik, Andrej ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Ceramidy patřící do velké rodiny sfingolipidů hrají důležitou roli v mnoha živých organizmech. Zúčastňují se jak fyziologických, tak patofyziologických procesů (zejména buněčné signalizace). Jejich přítomnost je dále nezbytná v lidské kůži (ve vrstvě zvané stratum corneum), kde hrají roli bariéry - podílejí se na udržení stálosti vnitřního prostředí (zabraňují vstupu nežádoucích látek, patogenů a ochraňují tělo před ztrátami vody). Molekuly ceramidů jsou tvořeny dvěma základními složkami. Každá molekula obsahuje jednu ze čtyř sfingoidních bází, dále pak acyl mastné kyseliny, který je buď nesubstituovaný, nebo nese substituci v poloze α- či ω-. Všemi možnými kombinacemi tak dostáváme různé typy ceramidů, které se vyskytují v kůži. Tato práce se zaměřuje na ceramidy odvozené od sfingoidní báze obsahující hydroxylovou skupinu v poloze 6: 6-hydroxysfingosin. Ceramidy (acylované báze) tohoto typu byly nalezeny pouze v kůži, nehrají tedy roli v signalizaci buněk. Proto byla zvolena i jejich příprava v této práci. Dalším důvodem, proč se zabývat právě 6-hydroxysfingosinem, byla jeho nedostupnost na trhu chemických substancí, to znamená možnost připravit tuto látku pro její další studium. Příprava 6-hydroxysfingosinu vycházela z komerčně dostupného tridekanalu, který reagoval s trimethylsilylacetylidem za...
|
|
|
Syntéza prekurzorů a studie následné "click" azid-alkyn cykloadice
Ivincová, Jana ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát: Jana Ivincová Školitel : PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza prekurzorů a studie následné "click" azid- alkyn cykloadice. , Fotosenzitizéry (PS) se využívají ve fotodynamické terapii, jejímž principem je destrukce nádorových buněk pomocí singletového kyslíku, který vzniká při ozáření těchto látek. 3. generace PS se vyznačuje vysokou účinností, optimálními spektrálními vlastnostmi a především cílenější distribucí do nádorových tkání. Toho lze dosáhnout vazbou PS na vhodně zvolenou biomolekulu. Ve své práci jsem se zabývala spojením vhodného PS s mestranolem pomocí 1,3 azid-alkyn cykloadice, označované jako "click chemistry". Zvolený PS byl již dříve připraven na našem pracovišti a byl vybrán díky svým ideálním fotofyzikálním a fotochemickým vlastnostem. 1,3 azid-alkyn cykloadice je reakce azidu s terminálním alkynem za katalýzy CuI a vzniku 1,2,3- triazolu. Jedná se o vysoce selektivní, snadnou a rychlou reakci s vysokými výtěžky, bez vlivu substituentů vázaných v blízkosti azidu a alkynu. Předem připravený 3-azidopropylamin jsem navázala amidicky na vybraný PS. Zavedená azidová skupina v PS poskytla reakcí s terminálním alkynem mestranolu za podmínek 1,3-...
|
host ::
