|
|
Úloha buněčné senescence v karcinogenezi a stárnutí mozku
Paroubková, Michaela ; Hodný, Zdeněk (vedoucí práce) ; Horníková, Daniela (oponent)
Riziko chronických onemocnění se v průběhu života neustále zvyšuje. Díky pokročilé moderní medicíně a změnám životního stylu neustále stoupá průměrná délka života člověka, což zapříčiňuje i dramatický nárůst lidí trpících nemocemi spojených s pokročilým stářím, jako je ateroskleróza, Alzheimerova nebo Parkinsonova choroba. Řada nedávných studií prokázala, že v tkáních stárnoucích nemocných dochází k akumulaci tzv. senescentních buněk, které jsou metabolicky aktivní, nicméně nejsou již schopny další proliferace a na rozdíl od terminálně diferencovaných buněk sekretují množství specifických faktorů, kterými výrazně ovlivňují okolní mikroprostředí. Úloha senescence jakožto protinádorové bariéry je známa již poměrně dlouho, nicméně její význam ve fyziologických procesech a stárnutí je osvětlován z velké části až v současné době. Zatímco se senescencí v periferních tkáních zabývá poměrně mnoho studií, příspěvek senescence k poklesu fyziologických funkcí stárnoucího centrálního nervového systému patří doposud mezi málo prozkoumané oblasti. Nedávno získané výsledky naznačují, že stárnutí i s ním spojené neurodegenerativní nemoci jsou doprovázeny zvýšeným sekrečním fenotypem senescentních buněk ne-neuronálního původu v mozku, který způsobuje nízkou, ale chronickou hladinu zánětu a výrazně tak může...
|
|
|
Buněčná senescence a choroby spojené se stárnutím
Antoš, Šimon ; Hodný, Zdeněk (vedoucí práce) ; Horníková, Daniela (oponent)
V posledních letech stále více nálezů podporuje roli buněčné senescence v chorobách spojených se stárnutím. Buněčná senescence figuruje v těchto chorobách na několika úrovních a u několika z nich přímo podporuje patogenezi. Cílem této bakalářské práce je shrnout nejnovější poznatky týkající se mechanismu a působení buněčné senescence v patogenezi těchto chorob, jmenovitě nádorových onemocnění, aterosklerózy, osteoartritidy, neurodegenerativních onemocnění Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy nemoci a roztroušené sklerózy, obezity a diabetes mellitus druhého typu.
|
|
|
L1CAM and its role in cellular senescence
Mrázková, Blanka ; Hodný, Zdeněk (vedoucí práce) ; Hubálek Kalbáčová, Marie (oponent) ; Rohlena, Jakub (oponent)
Senescence, původně definovaná jako nevratná zástava buněčného cyklu, hraje úlohu dvousečné zbraně. Kromě toho, že je považována za bariéru bránící vzniku rakoviny, pozitivně přispívá k procesům, jako je hojení ran a regenerace tkání. Na druhé straně v případě, že senescentní buňky zůstávají v organismu delší dobu, většinou pokud nejsou eliminovány imunitním systémem, se podílejí na nemocech souvisejících se stárnutím a na stárnutí samotném. Senescentní buňky se také objevují jako nežádoucí výsledek radioterapie a chemoterapie, přičemž pokud nejsou takové buňky eliminovány, mají i v tomto případě škodlivý účinek. Poslední dobou se stále častěji objevují důkazy o tom, že senescetní buňky jsou schopny překonat antiproliferační bariéru, vstoupit zpět do buněčného cyklu a stát se maligními (často po nádorové terapii), což se zdá být v rozporu s jejich původní definicí. Ve snaze zlepšit kvalitu zdraví a života a minimalizovat vznik nádorového bujení v důsledku léčby se senescentní buňky staly jedním z nejzajímavějších objektů cílené terapie. To otevírá prostor pro vývoj efektivních nástrojů, jmenovitě léků specificky zabíjejících nebo minimalizujících škodlivé účinky senescentních buněk (senolytika). Tato senolytika jsou zaměřena na odstranění senescentních buněk ve snaze omladit organismus, zlepšit...
|
|
|
Senolytika - současný stav
Sekáč, Dávid ; Hodný, Zdeněk (vedoucí práce) ; Zima, Michal (oponent)
Bunečná senescencia je stav permanentného zastavenia bunečného cyklu zapríčineného rôznym stresom či bunečnou fúziou. Takéto bunky na rozdiel od prirodzene starých buniek vykazujú odlišný fenotyp označovaný ako fenotyp súvisiaci so senescenciou (SASP). Ten je charakteristický produkciou biologicky aktívnych látok, ako sú napríklad interleukíny, chemoatraktanty či proteázy, ktoré ovplyvňujú svoje okolie. Dlhotrvajúce prežívanie týchto buniek v organizme je príčinou chorôb súvisiacich s vekom. Za normálnych okolností je ich množstvo v tele udržiavané imunitným systémom, ktorý však stráca svoju funkciu. To je pravdepodobne príčinou ich hromadenia a negatívnych následkov na starnúcom organizme. Táto práca popisuje vznik, pozitívne a negatívne účinky senescencie, ich elimináciu imunitným systémom a látkami spôsobujúcimi ich lýzu (senolytika).
|
|
| |
|
| |
|
|
Signaling mechanism in nuclear reorientation and its functional singnificance in cell migration.
Maninová, Miloslava ; Vomastek, Tomáš (vedoucí práce) ; Hodný, Zdeněk (oponent) ; Jaroš, Josef (oponent)
Prvním důležitým krokem buněčné migrace je ustavení buněčné polarity. Na procesu polarizace buněk se podílí řada signálních drah, jejichž regulace je v přední a zadní části buňky řízena různým způsobem. To buňce umožňuje zaujmout specifický tvar s typickou předo-zadní polaritou. Během polarizace buňka formuje vedoucí lamelipodii na přední části a váznoucí konec na zadní části buňky. Zároveň dochází k takovému přeuspořádání vnitrobuněčných organel, které je pro buněčnou migraci optimální. V migrujících buňkách, jako jsou fibroblasty, se buněčné jádro nachází v zadní části buňky a mikrotubuly organizující centrum relokalizuje mezi jádro a čelo buňky. Takové uspořádání uvnitř buňky je nezbytnou podmínkou pro efektivní směrovanou migraci. V této práci jsme ukázali, že pro polarizaci buněk je nezbytná také takzvaná reorientace jádra. Reorientace jádra je rotační pohyb, ke kterému dochází v prvních hodinách buněčné polarizace a umožňuje reorientaci delší osy jádra do směru migrace. Reorientace jádra pak napomáhá ustavení buněčné polarity a usnadňuje pohyb buněk. Aby buňka mohla reorientovat své jádro do směru migrace, je nutné, aby bylo napojeno na buněčný cytoskelet. Připojení jádra k jednotlivým komponentám cytoskeletu zprostředkovává takzvaný LINC (Linker of Nucleoskeleton and Cytoskeleton) komplex. V...
|
|
|
Radiation-induced plasticity of prostate cancer cells
Kyjacová, Lenka ; Hodný, Zdeněk (vedoucí práce) ; Bouchal, Jan (oponent) ; Vomastek, Tomáš (oponent)
Rezistence různých typů nádorů ke konvenční léčbě radiací nebo chemoterapeutiky patří mezi nejčastěji zkoumané fenomény v oblasti molekulární a klinické onkologie. Pro rekurentní onemocnění je charakteristická přítomnost metastáz, které jsou v 90% odpovědné za úmrtí pacientů. Frakcionované ionizující záření (fIR; fractionated ionizing radiation) v kombinaci s chirurgickým odstraněním nádoru nebo hormonální terapií představuje nejčastější typ léčby v případě lokalizovaného nebo lokálně pokročilého karcinomu prostaty (KP). Hlavní příčinou neúspěchu radioterapie KP je radiorezistence s následnou diseminací přeživších buněk do okolních tkání. Ve snaze lépe pochopit fenotyp buněk asociovaný s radiorezistencí jsme vystavili čtyři buněčné linie KP derivované z metastáz (DU145, PC-3, LNCaP a 22RV1) klinicky relevantním, denně se opakujícím dávkám ionizujícího záření (fIR; 35 x 2 Gy), což mělo za následek vznik dvou přeživších buněčných populací - adherentních buněk vykazujících známky senescence včetně exprese markerů asociovaných se senescencí a neadherentních buněk rezistentních k anoikis, s rysy kmenových buněk, včetně aktivní sinalizace Notch a exprese kmenových znaků CD133, Oct-4, Sox2 a Nanog. Zatímco radiorezistentní adherentní buňky byly schopné obnovit proliferaci krátce po skončení ozařování,...
|
|
|
Role of transcription factor Snail in mechanism of development of radiorezistence in prostate carcinoma cell lines
Davidová, Eliška ; Hodný, Zdeněk (vedoucí práce) ; Benada, Jan (oponent)
Častou příčinou selhání léčby karcinomu prostaty je rezistence vůči radioterapii a chemoterapii s následným rozvojem metastatické, a v podstatě neléčitelné, formy onemocnění. Ačkoli mechanismy rozvoje radiorezistence nebyly doposud zcela objasněny, některé studie ukazují, že transkripční faktor Snail, klíčový mediátor epiteliálně-mezen- chymální tranzice i následné tvorby metastáz, má zásadní roli v rozvoji chemorezistence a radiorezistence nádorových buněk. Protože aktivace optimální odpovědi na poškození DNA je určujícím faktorem pro přežití buněk vystavených chemoterapii či ionizujícímu záření, předpokládali jsme roli Snail právě v těchto procesech. V této práci jsme se nejdříve zabývali analýzou vztahu mezi Snail a kinázou ATM. Přestože nedávné studie naznačují, že ATM může regulovat stabilitu Snail skrze jeho fosforylaci, a taktéž my jsme pozorovali mírný vliv inhibice ATM na hladiny Snail u nádorových buněk vystavených ionizujícímu záření, na základě souhrnných výsledků ze všech námi provedených experimentů nelze tuto regulaci jednoznačně potvrdit. V dalším kroku jsme hodnotili roli Snail v regulaci transkripce cyklin-dependentní kinázy p21waf1/cip1 . Výsledná data poukazují na to, že v regulaci transkripce p21waf1/cip1 má Snail supresivní účinek, kterýžto není závislý na funkčním stavu...
|
|
|
Změny oxidační fosforylace během rozvoje buněčné senescence
Zima, Michal ; Hodný, Zdeněk (vedoucí práce) ; Kašparová, Dita (oponent)
Buněčná senescence představuje trvalé zastavení buněčného cyklu a je chápána jako aktivní odpověď buňky na nejrůznější vnitřní i vnější formy stresu, mezi které řadíme zejména poškození a ztrátu ochranných telomerických sekvencí, aktivaci některých onkogenů, poškození DNA a také účinky určitých cytokinů. Tato práce popisuje mechanismy, kterými buňky mohou dosáhnout senescentního fenotypu, a dává je do souvislosti se změnami oxidační fosforylace. Jsou také zmíněny vlastnosti senescentních buněk a důsledky jejich působení na své okolí. Zvláštní pozornost je věnována vzniku a působení reaktivních forem kyslíku, NADPH oxidázám a vlivu signálních drah STAT3 a TGF-β na indukci buněčné senescence a na respirační řetězec. Klíčová slova: buněčná senescence, volné radikály kyslíku, cytokiny, mitochondrie, oxidačně fosforylační řetězec, NADPH oxidázy, signální transduktor a aktivátor transkripce 3 (STAT3), TGF-β, odpověď na poškození DNA
|
host ::
RSS.