|
|
Antiproliferative effects of heme catabolic pathway's products
Koníčková, Renata ; Vítek, Libor (vedoucí práce) ; Haluzík, Martin (oponent) ; Farghali, Hassan (oponent)
Předkládaná práce se zabývá metabolismem hemu s hlavním zaměřením na žlučové pigmenty. Data z posledních let ukazují, že bilirubin není jen pouhým odpadním produktem katabolické dráhy hemu, ale že vykazuje řadu významných biologických vlastností, včetně účinků antiproliferačních. Metabolismus bilirubinu však není doposud zcela poznán, což brání posoudit i jeho potenciální působení protinádorové. Cílem předkládané disertační práce bylo tedy osvětlit některé metabolické aspekty katabolické dráhy hemu, se zřetelem na antiproliferační vlastnosti jejích produktů. Vzhledem k faktu, že bilirubin významně ovlivňuje kancerogenezi tlustého střeva, zabývali jsme se nejprve dosud ne příliš známými aspekty metabolismu bilirubinu střevními bakteriemi. Dále jsme studovali neurotoxické účinky bilirubinu na zvířecím modelu hyperbilirubinemických Gunnových potkanů - distribuci v mozku a odbourávání za patologických podmínek, jako jsou např. novorozenecká žloutenka či Criglerův-Najjarův syndrom. Zabývali jsme se možným zlepšením dosavadní léčby závažných nekonjugovaných hyperbilirubinemií a to zvýšením účinků fototerapie podáváním sérového albuminu. Hlavním důvodem těchto studií byla skutečnost, že mechanismy neurotoxických účinků bilirubinu jsou povětšinou shodné s mechanismy, kterými se bilirubin uplatňuje v...
|
|
|
Nové metabolické regulátory a prozánětlivé faktory v etiopatogeneze diabetes mellitus 2. typu a obezity: vliv farmakologických a dietních intervencí
Mráz, Miloš ; Haluzík, Martin (vedoucí práce) ; Šenolt, Ladislav (oponent) ; Hainer, Vojtěch (oponent)
NOVÉ METABOLICKÉ REGULÁTORY A PROZÁNĚTLIVÉ FAKTORY V ETIOPATOGENEZE DIABETES MELLITUS 2. TYPU A OBEZITY: VLIV FARMAKOLOGICKÝCH A DIETNÍCH INTERVENCÍ MUDr. Miloš Mráz Dizertační práce ABSTRAKT (CZ) Výzkum na poli obezity, diabetes mellitus a jejich komplikací se v posledních letech stále více orientuje na identifikaci nových netradičních faktorů uplatňujících se při jejich vzniku. Cílem předkládané práce proto bylo prozkoumat úlohu nedávno objevených regulátorů metabolických a zánětlivých reakcí zahrnujících fibroblastové růstové faktory 19 a 21 a chemotaktické cytokiny a jejich receptory v patogeneze obezity a diabetes mellitus 2. typu. Do studie bylo zařazeno celkem 182 subjektů rozdělených do 3 kategorii - pacienti s obezitou bez přítomnosti diabetes mellitus 2. typu (OB), skupina obézních diabetiků 2. typu (DM2) a zdravých kontrolních jedinců s normální hmotností (C). Zvolené intervence zahrnovaly 2 až 3 týdny nízkokalorické diety (VLCD - energetický obsah 2500 kJ/den), tříměsíční podávání agonisty receptorů PPARα fenofibrátu a akutní hyperinzulinémii v průběhu hyperinzulinemického izoglykemického clampu. Získané výsledky naznačují, že zvýšení hladin FGF-21 po VLCD a léčbě fenofibrátem může přispívat k pozitivním efektům těchto intervencí. Koncentrace FGF-19 jsou také částečně závislé na nutričním stavu...
|
|
|
Význam biosyntetické a katabolické dráhy cholesterolu u nádorových a zánětlivých onemocnění
Leníček, Martin ; Vítek, Libor (vedoucí práce) ; Haluzík, Martin (oponent) ; Mareček, Zdeněk (oponent)
Předkládaná práce se zabývá významem meziproduktů biosyntetické a katabolické dráhy cholesterolu. Cílem první části práce bylo zjistit, zda statiny (inhibitory HMG-CoA reduktasy) mají protinádorový účinek a zda se účinky jednotlivých statinů liší. Druhá část práce je zaměřena především na využití 7α-hydroxycholest-4-en-3-onu (C4), nadějného markeru aktivity cholesterol 7α-monooxygenasy (CYP7A1) a malabsorpce žlučových kyselin. Na experimentálním modelu adenokarcinomu pankreatu jsme potvrdili protinádorové účinky statinů. Ty se však mezi jednotlivými statiny v závislosti na jejich fyzikálně-chemických vlastnostech značně lišily. Naše data ukazují, že nejpravděpodobnějším (i když ne jediným) mechanismem protinádorového účinku statinů je snížení prenylace signalizačních proteinů, převážně Ras protoonkogenu. Podařilo se nám zavést spolehlivou metodu stanovení C4 a s její pomocí prokázat, že -203A>C polymorfismus v genu kódujícím CYP7A1 může ovlivňovat její aktivitu, že za diurnální variabilitou aktivity CYP7A1 pravděpodobně stojí insulin a že insulinová rezistence u pacientů s nealkoholovou steatosou jater dochází k poškození zpětnovazebé inhibice CYP7A1, která může následně přispět k progresi onemocnění. Konečně jsme demonstrovali důležitost laboratorního stanovení malabsorpce žlučových kyselin u pacientů s...
|
|
|
Faktory ovlivňující metabolismus glukózy a zánětlivou reakci u kriticky nemocných pacientů
Kotulák, Tomáš ; Haluzík, Martin (vedoucí práce) ; Maruna, Pavel (oponent) ; Šenolt, Ladislav (oponent)
SOUHRN Hyperglykémie kritických stavů byla považována za adaptivní metabolickou reakci organizmu na stresovou situaci, která souvisí s kritickým stavem jak u pacientů s diagnózou diabetu, tak u pacientů bez této diagnózy. Hyperglykémie je vyvolána především periferní inzulínovou rezistencí navozenou faktory působícími kontraregulačně vůči inzulínu na úrovni postreceptorové inzulínové signální kaskády. Samotná hyperglykémie pak může potencovat zvýšení hladin pro-zánětlivých cytokinů, jako je tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin-6 (Il-6), interleukin-8 (Il-8) a další. Kromě místa uložení energie je bílá tuková tkáň také velmi aktivním endokrinním orgánem, reguluje řadu metabolických procesů a také významně ovlivňuje regulaci zánětu. V kritických stavech mění tuková tkáň svou morfologii, adipocyty se zmenšují a dochází k hojné infiltraci makrofágy. Paradoxně mají kriticky nemocní pacienti s nadváhou a obezitou nižší mortalitu než pacienti s podváhou, normální váhou a morbidní obezitou. V našich studiích jsme zvolili jako vhodný model stresového stavu pacienty podstupující elektivní kardiochirurgický výkon s použitím mimotělního oběhu a s peroperačně dobře přístupnými zkoumanými tkáněmi k odběru vzorků. Sledovali jsme expresi mRNA u_ dvou nedávno objevených faktorů s významnou úlohou v regulaci...
|
|
|
Neural mechanisms in the pathogenesis of spontaneous hypertension in the rat
Vavřínová, Anna ; Zicha, Josef (vedoucí práce) ; Haluzík, Martin (oponent) ; Neckář, Jan (oponent)
Sympatický nervový systém a dřeň nadledvin se účastní regulace arteriálního krevního tlaku a hrají významnou úlohu v patogenezi hypertenze. Spontánně hypertenzní potkani (SHR), kteří jsou nejvíce používaný model genetické hypertenze, se vyznačují mnoha molekulárními, morfologickými i funkčními změnami sympatického nervového systému a dřeně nadledvin. Cílem této disertační práce bylo popsat tyto abnormality u SHR potkanů za různých podmínek. Zaprvé byly zkoumány ontogenetické rozdíly, které mohou přispívat k rozvoji hypertenze. Zadruhé byly studovány účinky chemické sympatektomie (indukované guanetidinem podávaným v dospělosti) na kardiovaskulární parametry a zapojení kompenzačních mechanismů, které působí proti snížení krevního tlaku. Zatřetí jsme u dospělých SHR popsali stresovou kardiovaskulární odpověď a stresem indukované změny v sympatickém nervovém systému a dřeni nadledvin. Moje dizertační práce přinesla několik důležitých nálezů. Zvýšený obsah katecholaminů v nadledvině a vyšší hustota sympatické inervace cév pozorované u prehypertenzních SHR v porovnání se stejně starými normotenzními WKY potkany mohou přispívat k patogenezi hypertenze. Snížená mRNA exprese genů zapojených do biosyntézy katecholaminů (Th, Ddc, Dbh, Pnmt) je pravděpodobně kompenzační mechanismus působící proti zvýšené...
|
|
|
Regulační mechanizmy ovlivňující etiopatogenezi obezity, inzulínové rezistence a diabetes mellitus 2. typu.
Cinkajzlová, Anna ; Haluzík, Martin (vedoucí práce) ; Krčma, Michal (oponent) ; Kříž, Jan (oponent)
Subklinický zánět hraje ústřední roli v rozvoji komplikací obezity včetně diabetes mellitus 2. typu, hypertenze či kardiovaskulárních onemocnění. Mezi významné činitele podílející se na jeho iniciaci a progresi v tukové tkáni patří makrofágy a řada faktorů produkovaných v tukové tkáni i mimo ni. První část dizertační práce se zaměřovala na stanovení makrofágů a studium jejich změn v kontextu metabolického zlepšení pacientů po bariatrické operaci. Bylo prokázáno, že v podkožní tukové tkáni dochází k poklesu zastoupení makrofágů bez ohledu na jejich M1 či M2 polarizaci projevující se pozitivitou na antigen CD40 a antigeny CD163 a CD206, a to 6 měsíců po bariatrickém výkonu. Makrofágy v podkožní tukové tkáni tak zřejmě vykazují smíšený fenotyp, což je v souladu s dříve publikovanými daty. Dále jsme potvrdili, že u pacientů s obezitou dochází k nárůstu populace neklasických monocytů spojovaných s kontrolou celistvosti výstelky cév a že CD163 pozitivní monocyty mají původ v populaci klasických monocytů. Solubilní forma antigenu CD163 je pak dle našich i dříve publikovaných výsledků vhodným markerem vzniku metabolických komplikací obezity. Druhá část dizertační práce byla zaměřena na stanovení proteinů podobným angiopoietinům ANGPTL6, 4 a 3 ovlivňujících glukózový, lipidový a energetický metabolizmus. V...
|
|
|
Vliv redukční diety a farmakologických intervencí na metabolizmus tukové tkáně u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a obezitou.
Gregová, Monika ; Haluzík, Martin (vedoucí práce) ; Kunešová, Marie (oponent) ; Žourek, Michal (oponent)
Obezita a diabetes mellitus 2. typu (DM 2. typu) patří mezi metabolická onemocnění se stále vzrůstající incidencí a prevalencí. V soustředěný na objasnění patofyziologických mechanizmů vedoucích k rozvoji těch onemocnění. Vedle faktorů vnějších, jakými jsou životní styl a skladba a množství přijímané klíčovou roli v včetně inzulínové rezistence (IR) a DM 2. typu tuková tkáň Cílem naší práce bylo hlouběji prozkoumat možnou úlohu recentně popsaného adipokinu omentinu a dále zhodnotit úlohu podkožní tukové tkáni (SCAT) a periferních monocytech (PM) při rozvoji inzulínové rezistence a diabetu u pacientů s Do studie bylo celkem zařazeno 118 jedinců rozdělených do 3 skupin: pacienti s diabetes mellitus 2. typu (T2DM), skupina pacientů s prostou obezitou (OB) a zdravé štíhlé stoupily několik typů intervencí - 2 až 3 týdny nízkokalorické diety (VLCD, denní příjem 600 kcal), program pravidelné fyzické aktivity nebo bariatrický výkon (laparoskopická tubulizace žaludku, laparoscopic sleeve gastrectomy, LSG). Dosažené výsledky poukazují na možnou spoluúčast nízkých sérových tělesnou hmotnost a metabolický profil pacientů může být částečně zprostředkován e ukázali, že pacienti s mají mitochondriální dysfunkci ve SCAT a částečně i v PM, přičemž VLCD nevedla zásadnímu zlepšení této dysfunkce. Intervence vedoucí ke zvýšení...
|
|
|
Změny endokrinní funkce a zánětlivého profilu tukové tkáně a periferních monocytů u pacientů s obezitou: vliv fyzické aktivity a bariatrické chirurgie
Trachta, Pavel ; Haluzík, Martin (vedoucí práce) ; Maruna, Pavel (oponent) ; Štechová, Kateřina (oponent)
(CZ) Výzkum na poli obezity, diabetes mellitus a jejich komplikací se v posledních letech stále více orientuje na patofyziologické mechanismy jejich vzniku a možnosti jejich ovlivnění. Cílem předkládané práce bylo prozkoumat vliv dvou odlišných intervencí - tubulizace žaludku a fyzické aktivity - na antropometrické, biochemické, hormonální parametry a mRNA expresi vybraných prozánětlivých faktorů v podkožní tukové tkáni společně s mRNA expresí v periferních monocytech u pacientek, které podstoupily tubulizaci žaludku. Do studie s fyzickou aktivitou bylo zařazeno celkem 15 obézních žen s arteriální hypertenzí, které podstoupily 3měsíční cvičební program, který zahrnoval 30 min aerobního cvičení třikrát týdně. Do druhé studie s tubulizací žaludku bylo zařazeno celkem 13 obézních žen, které byly sledovány po dobu 2 let po výkonu. Získané výsledky naznačují, že v obou studiích měly obézní ženy před intervencí zvýšenou mRNA expresi prozánětlivých cytokinů, adipokinů, chemokinů a chemokinových receptorů ve srovnání s kontrolními skupinami. Obě intervence vedly ke zlepšení antropometrických parametrů a systémového subklinického zánětu. Studie s fyzickou aktivitou neměla žádný vliv na krevní tlak, lipidový profil a relativní genovou expresi komponent renin-angiotenzin-aldosteronového systému a jiných...
|
|
|
Molekulární mechanizmy vzniku metabolického syndromu se zaměřením na nové hormony produkované tukovou, jaterní a svalovou tkání
Kloučková, Jana ; Haluzík, Martin (vedoucí práce) ; Šenolt, Ladislav (oponent) ; Bužga, Marek (oponent)
1 Abstrakt Obezita, inzulínová rezistence a další asociované komorbidity představují pro pacienty značné zdravotní riziko. Mírný chronický zánět tukové tkáně je považován za jednu z hlav- ních příčin jejich vzniku. V této práci jsme se zaměřili na dva rozdílné přístupy s předpoklá- daným potenciálem k pozitivnímu ovlivnění zánětu v tukové tkáni - léčebnou hypotermii a adipokin clusterin. V první části práce jsme ukázali, že perioda hluboké hypotermie spojená s anoxickou fází během kardiochirurgické operace významně zpozdila nástup operací vyvolané systémové zánětlivé reakce. Relativní genová exprese zkoumaných genů nebyla během hypotermní peri- ody změněna, na konci operace ale u pěti z deseti zkoumaných genů (IL-6, MCP-1, TNF-α, HIF1-α, GLUT1) došlo k jejímu významnému zvýšení a u dvou naopak k poklesu (IRS1, GPX1). Z toho usuzujeme, že hluboká hypotermie vedla k oddálení vzniku lokální hypoxie a zánětu v tukové tkáni. Tyto výsledky mohou alespoň částečně vysvětlit pozitivní vlivy hlubo- ké hypotermie na pooperační morbiditu a mortalitu u kardiochirurgických pacientů. V druhé části práce jsme pak zkoumali plazmatické koncentrace a mRNA exprese clusterinu v subkutánní tukové tkáni a jejich změny dané inzulínovou rezistencí a obezitou. Zabývali jsme se také vlivem vybraných intervencí vyvolávajících váhovou...
|
|
| |
host ::
RSS.