|
| |
|
|
Funkce biotransformačních enzymů ve vývoji nefropathií vyvolaných aristolochovou kyselinou
Bárta, František ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Koblihová, Jitka (oponent) ; Eckschlager, Tomáš (oponent)
- 5 - ABSTRAKT Rostlinné alkaloidy aristolochové kyseliny (AA) jsou prokazatelné lidské karcinogeny, které vyvolávají dvě závažná onemocnění ledvin: nefropathii vyvolanou aristolochovou kyselinou (Aristolochic Acid Nephropathy, AAN) a Balkánskou endemickou nefropathii (Balkan Endemic Nephropathy, BEN). Charakteristickým znakem obou onemocnění je vývoj urotheliálních nádorů (Upper Urothelial Carcinoma, UUC). Ačkoliv jsou obě nefropathie vyvolané stejnou látkou, AA, není jejich klinická manifestace zcela totožná. Rozdíly mohou být vysvětleny jak vystavením různým dávkám AA, tak interindividuálními rozdíly v expresních hladinách a aktivitách enzymů, které AA v organismu metabolisují. Detailní znalost těchto enzymů může přispět k objasnění rozdílů v průběhu AAN a BEN a ke snížení risika spojeného s AA. V předkládané disertační práci byly studovány enzymy, které participují jak na oxidační detoxikaci AAI, hlavní složky přírodní směsi AA, tak na redukční aktivaci, která resultuje v tvorbu aduktů AAI s DNA. V modelu laboratorního potkana byla za využití specifického inhibitoru NAD(P)H:chinonoxidoreduktasy 1(NQO1), dikumarolu, studována její úloha v redukční aktivaci AAI in vivo. Oxidační detoxikace AAI, která vede k tvorbě demethylovaného derivátu, AAIa (8-hydroxyaristolochové kyseliny), byla studována za...
|
|
|
Inhibitory tyrosinkinas jako protinádorová léčiva nové generace
Hromek, Vlastimil ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Bárta, František (oponent)
V dnešní době se při léčbě různých typů nádorových onemocnění využívá různých druhů léčby. Mezi nejčastější způsoby léčby patří operativní vyjmutí nádoru, radioterapie, chemoterapie a imunoterapie. Při chemoterapii se využívá širokého spektra chemoterapeutik, jako jsou například alkylační činidla, platinové sloučeniny, antimetabolity, antracykliny a v poslední době velmi se rozvíjející inhibitory tyrosinkinas. Tato bakalářská práce pojednává o inhibitorech tyrosinkinas a jejich využití v medicíně při léčbě nádorových onemocnění, z důvodu jejich vysoké specifity a následkem toho nízkých vedlejších účinků. Prvním průlomovým úspěchem inhibitorů tyrosinkinas byla léčba pacientů s chronickou myeloidní leukémií (CML) pomocí imatinibu. Na tento úspěch se pokouší navázat i použití vandetanibu, při léčbě medulárního karcinomu štítné žlázy. U pacientů léčených vandetanibem však dochází k biotransformaci tohoto xenobiotika cytochromy P450, které jsou terminálními oxidasami monooxygenasového (MFO - "mixed function oxidases") systému, přičemž dochází k přeměně vandetanibu na méně účinné metabolity. V praktické části bakalářské práce byly izolovány enzymy metabolizující xenobiotika, včetně vandetanibu. Z potkaních jater byly izolovány NADPH:cytochrom P450 reduktasa, kterou jsme získali jako homogenní preparát a...
|
|
|
Mechanismus karcinogenity a nefrotoxicity aristolochových kyselin
Bárta, František
Aristolochové kyseliny (AA) jsou lidskými karcinogeny, které rovněž vykazují silné nefrotoxické vlastnosti. Směs AA je obsažena v rostlinách čeledi podražcovitých (Aristolochiaceae), které byly a nadále jsou užívány v tradiční medicíně, zejména v Asii. Aristolochové kyseliny se podílí na vzniku dvou typů nefropatií. Jedna z nich dokonce nese označení nefropatie vyvolaná aristolochovou kyselinou (Aristolochic Acid Nephropathy, AAN). Druhým onemocněním je balkánská endemická nefropatie (Balkan Endemic Nepropathy, BEN). Obě onemocnění jsou doprovázena malignacemi v urotheliální tkáni, které jsou vyvolány karcinogenním působením AA. Zvláštním znakem AAN a BEN je skutečnost, že ne všichni pacienti vystavení působení AA byli postiženi nefropatií a vývojem nádorového onemocnění. Jednou z příčin této skutečnosti mohou být rozdíly v aktivitách a expresních hladinách enzymů biotransformujících AAI, hlavní toxickou složku obsaženou v rostlinném extraktu. Detailní poznání enzymů podílejících se na metabolismu AAI může přispět k objasnění interindividuální vnímavosti vůči AAN, BEN a malignacím. Aristolochová kyselina I je v organismu buď oxidačně detoxifikována anebo redukčně aktivována. Redukční bioaktivace AAI vede ke tvorbě kovalentních aduktů AA s DNA, které resultují ve vznik unikátní transversní mutace...
|
|
|
Studium indukce intestinálních konjugačních enzymů doplňky stravy
Hrdinová, Johana ; Hodek, Petr (vedoucí práce) ; Bárta, František (oponent)
Cytochromy P450 (CYP) jsou enzymy hrající důležitou roli při metabolismu exogenních látek (například léčiv, kancerogenů, polutantů) a účastnící se metabolismu hydrofobních endogenních substrátů (například sterolů, mastných kyselin, prostaglandinů). Cytochromy podrodiny CYP1A se účastní aktivace prekancerogenů. Jelikož konzumace potravních doplňků obsahujících chemopreventivní látky (například flavonoidy), které mohou bránit procesu kancerogeneze, v posledních letech výrazně stoupá, přestože tyto látky mohou mít na organismus také negativní účinek. Jsou totiž schopné cytochromy P450 indukovat, a tím navýšit riziko aktivace prekancerogenů. V této práci byl sledován indukční efekt některých flavonoidních látek: β-naftoflavonu, myricetinu, dihydromyricetinu a léčiva obsahujícího výtažek z červených listů vinné révy - Antistaxu®.
|
|
|
Laboratorní diagnostika primárního hyperaldosteronismu - přínos posturálního a konfirmačního testu
Hulová, Dagmar ; Martínková, Markéta (vedoucí práce) ; Bárta, František (oponent)
Primární hyperaldosteronismus je nejběžnější forma endokrinní hypertenze charakterizována nadměrnou produkcí aldosteronu kůrou nadledvin většinou v důsledku jednostranného adenomu (APA), nebo oboustranné hyperplazie (IHA). Cílem této práce bylo zjistit, zda lze od sebe u nemocných jednoznačně odlišit formu APA a IHA za využití výsledků posturálního, nebo konfirmačního testu. Z laboratorních výsledků posturálního testu bylo zjištěno, že k rozlišení dvou nejčastějších forem primárního hyperaldosteronismu APA a IHA je posturální test ve většině případů nepoužitelný. Konfirmační test potvrdil fakt, že ve většině případů nedochází k supresi aldosteronu po podání fyziologického roztoku nemocným s primárním hyperaldosteronismem pod 100 ng∙l-1 (u APA u 85 %, u IHA u 65 %), u zbylých nemocných neklesá hodnota aldosteronu po podání fyziologického roztoku pod 50 ng∙l-1 . Vyšší hodnota aldosteronu u APA po podání fyziologického roztoku při konfirmačním testu by mohla být považována za laboratorní ukazatel jeho nadprodukce při APA.
|
|
|
Mechanismus karcinogenity a nefrotoxicity aristolochových kyselin
Bárta, František ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Dračínská, Helena (oponent)
Aristolochové kyseliny (AA) jsou lidskými karcinogeny, které rovněž vykazují silné nefrotoxické vlastnosti. Směs AA je obsažena v rostlinách čeledi podražcovitých (Aristolochiaceae), které byly a nadále jsou užívány v tradiční medicíně, zejména v Asii. Aristolochové kyseliny se podílí na vzniku dvou typů nefropatií. Jedna z nich dokonce nese označení nefropatie vyvolaná aristolochovou kyselinou (Aristolochic Acid Nephropathy, AAN). Druhým onemocněním je balkánská endemická nefropatie (Balkan Endemic Nepropathy, BEN). Obě onemocnění jsou doprovázena malignacemi v urotheliální tkáni, které jsou vyvolány karcinogenním působením AA. Zvláštním znakem AAN a BEN je skutečnost, že ne všichni pacienti vystavení působení AA byli postiženi nefropatií a vývojem nádorového onemocnění. Jednou z příčin této skutečnosti mohou být rozdíly v aktivitách a expresních hladinách enzymů biotransformujících AAI, hlavní toxickou složku obsaženou v rostlinném extraktu. Detailní poznání enzymů podílejících se na metabolismu AAI může přispět k objasnění interindividuální vnímavosti vůči AAN, BEN a malignacím. Aristolochová kyselina I je v organismu buď oxidačně detoxifikována anebo redukčně aktivována. Redukční bioaktivace AAI vede ke tvorbě kovalentních aduktů AA s DNA, které resultují ve vznik unikátní transversní mutace...
|
|
|
Nefropatie a nádorová onemocnění způsobené alkaloidy aristolochovými kyselinami
Bárta, František ; Šácha, Pavel (oponent) ; Stiborová, Marie (vedoucí práce)
Aristolochové kyseliny (AA) jsou látky obsažené v rostlinách čeledi podražcovitých (Aristolochiaceae). Tyto rostliny jsou již od starověku používány v tradiční lidové medicíně k léčení mnoha rozličných chorob. Jsou sice známy protizánětlivé účinky aristolochových kyselin, nicméně tyto alkaloidy jsou prokazatelnými mutageny a karcinogeny. Navzdory tomuto faktu jsou výtažky rostlin čeledi podražcovitých nadále užívány v léčitelství. Aristolochové kyseliny prokazatelně způsobují onemocnění nazývané nefropatie vyvolaná aristolochovými kyselinami (Aristolochic Acid Nephropathy, AAN), dříve známou jako nefropatie vyvovolaná čínskými bylinami (Chinese Herbs Nephropathy, CHN), která končí úplným selháním funkce ledvin. Pozdní komplikací tohoto onemocnění je také vývoj nádorů v urotheliální tkáni pacientů. AA totiž mohou vytvářet s DNA stabilní kovalentní adukty, které se vyznačují dlouhodobou persistencí. Tvorba těchto aduktů následně vede ke vzniku unikátní mutace v tumorovém supresorovém genu p53 (AT→TA transversní mutace) iniciující nádorové procesy. I další onemocnění, balkánská endemická nefropatie (BEN), je spojována s působením AA. V tomto případě ovšem je brán v potaz i vliv ostatních činitelů, např. mykotoxinů (ochratoxin A). Nicméně, s vysokou pravděpodobností se na vývoji tohoto onemocnění...
|
|
| |
|
|
Řízení krokového motoru injekčního dávkovače
Bárta, František ; Rampl, Ivan (oponent) ; Chmelař, Milan (vedoucí práce)
Bakalářská práce je zaměřená na téma řízení krokového motorku injekčního dávkovače. Na začátku práce jsou rozebrány vlastnosti, typy, charakteristiky a možnosti řízení krokových motorů. Dále práce pojednává o infuzních dávkovačích, jejich vlastnostech a parametrech. Jsou uvedeny někteří tuzemští a zahraniční výrobci a jejich výrobky. Na závěr práce je proveden teoretický návrh řídícího obvodu pro krokový motor dle zvoleného motoru.
|
host ::
RSS.