|
|
Synthesis of new types of succinimides as a potential adjuvant
Božiková, Slavomíra ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Opálka, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organickej a bioorganickej chémie Kandidát: Slavomíra Božiková Školiteľ: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Konzultant: RNDr. Dávid Maliňák, PhD. Názov diplomovej práce: Syntéza nových typov sukcinimidov ako potenciálnych adjuvans Adjuvans predstavuje veľkú skupinu zlúčenín používaných pre zvýšenie imunitnej odpovedi na vakcíny. Celý tento koncept týchto pomocných látok je starýviac než 80 rokov. Prvým poznatkom, ktorýodštartoval výskum ďalších látok bol adjuvantnýsystém typu hlinitých solí. Významnou skupinou adjuvans sú látky, ktoré po stimulácii toll-like receptorov (TLRs) prítomných v ľudskom tele, aktivujú imunitný systém k väčšej protireakcii. Tieto receptory sú považované za jedny z najdôležitejších imunitných molekúl. Najlepšie preskúmaným receptorom tejto skupiny je receptor TLR4, ktorý viaže množstvo ligandov, z nich najdôležitejší je lipopolysacharid gramnegatívnych baktérií. Mechanizmy, ktorými tieto ligandy pôsobia na TLR4 sú v súčasnosti podnetom výskumu. Vosvojejpráci sazameriavam naTLR4receptory, konkrétnenasyntézu nových látoktypusukcinimidov, ktoré bytieto receptorymohli eventuálne stimulovať a byť tak potencionálnymi adjuvans.
|
|
|
Syntéza a biologické hodnocení nového nekvarterního reaktivátoru cholinesteras proti otravám nervově paralytickými látkami
Vaněk, Mojmír ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Krátký, Martin (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a biooganické chemie Student: Mojmír Vaněk Školitel: doc. PharmDr. Jaroslav Roh Ph.D. Konzultanti: PharmDr. Jan Korábečný Ph.D.; PharmDr. Vendula Hepnarová Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza a biologické hodnocení nového nekvarterního reaktivátoru cholinesteras proti otravám nervově paralytickými látkami Nervově paralytické látky (NPL) a pesticidy jsou silně toxické organofosforové sloučeniny s vysokou afinitou k acetylcholinesterase (AChE), která se nachází převážně v nervových a nervosvalových synapsích. Intoxikace NPL vede k akutní cholinergní krizi, která následně může vyústit až ve smrt. Terapie musí být včasná a zahrnuje podání atropinu, reaktivátoru AChE a diazepamu. Mezi základní reaktivátory patří látky odvozené od mono- nebo bis- kvarterních aldoximů. Tyto sloučeniny obsahují permanentní náboj a jejich průnik přes hematoencefalickou bariéru je nízký (do 10 %, obvykle však 1-3 %), a tak je jejich centrální účinek velice limitován. V rámci diplomové práce byl vícekrokovou syntézou připraven nový nekvarterní reaktivátor AChE označený jako K1396, který by mohl dosahovat vyšší schopnosti průniku biologickými membránami. Bylo provedeno in vitro testování (Ellmanovou metodou) jeho schopnosti obnovit aktivitu AChE,...
|
|
|
Syntéza substituovaných dusíkatých heterocyklů jako potenciálních antituberkulotik
Němeček, Jan ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent) ; Hampl, František (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Kandidát: Mgr. Jan Němeček Školitel: Doc. PharmDr. Jaroslav Roh, PhD Název disertační práce: Syntéza substituovaných dusíkatých heterocyklů jako potenciálních antituberkulotik Tuberkulóza (TB) patří mezi jednu z nejčastějších příčin úmrtí na světě. Jedná se o infekční onemocnění způsobené bakterií Mycobacterium tuberculosis (M. tb.). Celosvětově se odhaduje, že pouze za rok 2017 byla příčinou 1,6 milionů úmrtí a přibylo dalších 10 miliónů případů. TB je léčitelné a vyléčitelné onemocnění, ale v poslední době se stále častěji začaly vyskytovat multirezistentní (MDR-TB) a extenzivně rezistentní (XDR-TB) kmeny tuberkulózy, které terapii významně komplikují. Během posledních dekád se do klinické praxe podařilo zavést pouze dvě nová antituberkulotika, a to bedaquilin a delamanid. Z výše uvedeného vyplývá, že vývoj nových antituberkulotik je stále velmi důležitý. V naší pracovní skupině se zabýváme vývojem nových antituberkuloticky účinných látek na bázi 3,5-dinitrobenzylsulfanyl tetrazolů a oxa(thia)diazolů, jejichž účinnost dosahuje řádově desítek nM vůči citlivým i lékově resistentním kmenům M. tb. V této práci jsme se zabývali oběma strukturními typy. Nejprve jsme připravili sérii substituovaných...
|
|
|
Use of lactones in acylceramide synthesis
Moravčík, Štefan ; Opálka, Lukáš (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
5 Abstrakt Acylceramidy, podskupina ceramidov s ultradlhými reťazcami sú esenciálnou zložkou extracelulárnej lipidovej matrix v najvrchnejšej vrstve kože, stratum corneum. Majú nezastupiteľnú funkciu v prežití cicavcov na súši. Hlbšie pochopenie ich funkcie vo fyziológii a patofyziológii kože a ich terapeutického použitia je obmedzené ich limitovanou dostupnosťou. Analýza povrchových lipidov osla (E. asinus) ukázala, že v týchto lipidoch sa nachádza až 56 % nerozvetvených ω-laktónov (equolidov), z ktorých 51,2 % tvorí nenasýtený dotriakontanolid a 41,3 % nenasýtený triakontanolid. Tieto laktóny sa svojou dĺžkou reťazca zhodujú s najbežnejšou dĺžkou acylového reťazca acylceramidov (30 a 32 atómov uhlíka) a mohli by teda nájsť uplatnenie pri ich totálnej syntéze. Cieľom tejto práce bolo izolovať nenasýtený ω-laktón s 32 uhlíkovým skeletom (dotriakontanolid) zo zmesi povrchových lipidov osla, následne ho hydrogenovať a previesť na vhodný prekurzor (sukcinimidyl ester) a nájsť tak čo najjednoduchšiu syntetickú cestu jeho premeny na acylceramidy. Vyskúšali sme mnoho syntetických ciest. Od priamej aminolýzy laktónu, cez reakciu s N- hydroxysukcinimidom v rôznych reakčných podmienkach po otvorenie laktónu na draselnú soľ ω-hydroxykyseliny, nasledované reakciou s disukcinimidyl karbonátom. Avšak všetky reakčné...
|
|
|
Synthesis of phosphoramidate prodrugs "ProTides" as novel potential therapeutic agents for the treatment of congenital disorders of glycosylation and mitochondrial DNA depletion syndrome
Sedláková, Jana ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Opálka, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Jana Sedláková Školitelé: Dr. Fabrizio Pertusati doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza fosforamidátových proléčiv "ProTides" jako nových potenciálních léčiv pro terapii vrozených poruch glykosylace a syndromu vyčerpání mitochondriální DNA V současné době není dostupná efektivní léčba pro většinu vrozených poruch glykosylace (CDGs) ani pro léčbu syndromu vyčerpání mitochondriální DNA (MDS). Co se terapie týká, D-manosa-1-fosfát (Man-1-P) poskytuje značný farmakologický potenciál pro zlepšení patologických změn u pacientů zasažených deficitem fosfomanomutázy 2 (PMM2-CDG), podobně jako N-acetyl-D-mannosamin-6-fosfát (ManNAc-6-P) v případě GNE myopatie (GNEM). Podávání vybraných deoxyribonukleotidů bylo navrženo jako potenciální farmakologická strategie pro terapii MDS. Naneštěstí, problematický průnik přes membrány takto polárních molekul snižuje jejich efekt a omezuje jejich klinické využití. Hydrofobní, membránou prostupné deriváty sacharidových monofosfátů a nukleotidů, by mohly představovat efektivnější potenciální léčiva pro PMM2-CDG a GNEM, resp. MDS. V rámci této práce byla syntetizována rozličná fosforamidátová proléčiva (ProTides) pro Man-1-P, ManNAc-6-P a...
|
|
|
Syntéza nových kardioprotektiv a metabolitů potenciální protinádorové látky - Bp4eT
Eisner, Tomáš ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Student: Mgr. Tomáš Eisner Školitel: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název rigorózní práce: Syntéza nových kardioprotektiv a metabolitů potenciální protinádorové látky Bp4eT Anthracykliny (ANT) jako například doxorubicin, daunorubicin nebo epirubicin patří mezi nejefektivnější protinádorová léčiva. Avšak jejich hlavním vedlejším účinkem je chronická kardiotoxicita vedoucí až k nevratnému poškození myokardu a městnavému srdečnímu selhání. Předpokládá se, že tento vedlejší účinek je způsoben reaktivními kyslíkovými radikály, jejichž tvorba je katalyzována komplexy ANT s ionty železa. Jediná, klinicky používaná látka na prevenci ANT kardiotoxicity je dexrazoxan (DXZ, Obr. 1). V této práci jsme se zaměřili na syntézu nových analogů DXZ, i proto, že zatím nebyly provedeny studie vztahu struktury a aktivity DXZ. Hlavní analog, nazvaný ES-5 (Obr. 1), byl úspěšně připraven a jeho kardioprotektivní účinky byly vyhodnoceny jak in vitro, tak in vivo. Obr. 1. Struktury DXZ a ES-5 Zároveň se podařilo připravit protinádorový chelátor iontů železa, thiosemikarbazon Bp4eT (2-benzoylpyridin4-ethyl-3-thiosemikarbazon, Obr. 2), a jeho metabolity, což bylo další nedílnou součástí této práce. Tyto sloučeniny byly použity...
|
|
|
Synthesis and in vitro evaluation of novel iron chelators based on salicylaldehyde isonicotinoyl hydrazone
Kubeš, Jan ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Krátký, Martin (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Autor: Jan Kubeš Školitel: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, PhD. Konzultant: PharmDr. Hana Jansová, PhD. Název diplomové práce: Syntéza a in vitro hodnocení nových chelátorů železa odvozených od salicylaldehyd isonikotinoyl hydrazonu Ionty železa (Fe) jsou klíčovými mikroelementy nezbytnými pro mnoho životně důležitých pochodů. Nicméně tento přechodný kov může též katalyzovat vznik toxických reaktivních forem kyslíku (ROS). Salicylaldehyd isonikotinoyl hydrazon (SIH) je chelátor, který vytváří komplexy selektivně s Fe ionty. Díky nízké molekulové hmotnosti a dobré lipofilitě může být podáván perorálně. Plynule pak přechází do buněk, kde účinně chelatuje intracelulární Fe ionty, a je tak schopen významně inhibovat procesy na železe závislé. Jednak tedy produkci ROS, ale též syntézu některých proteinů i enzymů, a tím ovlivňovat procesy, které tyto makromolekuly řídí (například buněčný růst a proliferaci). V této práci jsem se věnoval návrhům, syntéze a in vitro hodnocení nových analogů chelátoru SIH. Konkrétně se jednalo o přípravu jeho thio-analogu (thioSIH - A) a analogů odvozených od (di)hydroxybenzofenonu (B) a 2,6-dihydroxybenzaldehydu (C) (Obrázek 1). Obrázek 1. Chelátor iontů železa SIH a obecná...
|
|
|
Synthesis of novel huprine derivatives as potential cholinesterase inhibitors
Pokrievková, Lucia ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Kováčik, Andrej (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organickej a bioorganickej chémie Študent: Lucia Pokrievková Školiteľ: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Školiteľ špecialista: RNDr. Eva Mezeiová, Ph.D., PharmDr. Jan Korábečný, Ph.D. Názov práce: Syntéza nových huprínov ako potenciálnych inhibítorov cholínesteráz Alzheimerova choroba (AD) je komplexné neurodegeneratívne ochorenie, ktoré sa prejavuje postupnou stratou krátkodobej a v pokročilejších štádiách aj dlhodobej pamäte. Charakteristickým histopatologickým znakom AD je prítomnosť neuritických plakov a neurofibrilárnych klbiek v postihnutých oblastiach mozgu. Pri ochorení tiež dochádza k rozsiahlej poruche cholinergnej neurotransmisie. Do súčasnej terapie sú zahrnuté iba dve skupiny liečiv. Prvú tvoria inhibítory acetylcholínesterázy (AChEI), do druhej zaradzujeme memantín, ktorý je antagonistom glutamátových receptorov. Cieľom diplomovej práce bola syntéza novej skupiny liečiv na báze multipotentných zlúčenín tzv. multi-target directed ligands (MTDLs) odvodených od huprínov. Nové zlúčeniny sú navrhnuté tak, aby boli schopné interagovať s obidvomi anionickými miestami achetylcholínesterázy (AChE), čím je vystupňovaný ich inhibičný účinok voči enzýmu. V rámci experimentálnej časti diplomovej práce boli navrhnuté a pripravené dva...
|
|
|
Synthetic studies leading to CAR receptors ligands
Palša, Norbert ; Špulák, Marcel (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Norbert Palša Školiteľ: PharmDr. Marcel Špulák, PhD. Názov diplomovej práce: Syntetické štúdie vedúce k látkam interagujúcim s CAR receptormi CAR ako jeden z xenobiotických nukleárnych receptorov ovplyvňuje rad xenobiotických, ako aj telu vlastných metabolických dejov cestou expresie génov metabolických enzýmov. Keďže doteraz nebol objavený striktný CAR agonista, ktorý by neovplyvňoval aj príbuzné receptory, je snaha o nájdenie takejto zlúčeniny. Diplomová práca bola zameraná na syntézu derivátov chinazolínu, ktoré boli po predchádzajúcej príprave 2-(3-metoxyfenyl)chinazolín-4-olu, ako modelovej molekuly ligandu CAR, nádejnou skupinou látok s potenciálnym aktivačným účinkom na CAR - konkrétnymi syntetizovanými látkami boli amidy karboxylových kyselín pripravené reakciou s 2-aminobenzonitrilom, deriváty chinazolín-4-olu, chinazolín-4-tiolu, 4-metoxychinazolínu a 3-metyl-3,4-dihydrochinazolín-4-ónu.
|
|
|
Synthesis of phosphoramidate prodrugs "ProTides" as novel potential therapeutic agents for the treatment of congenital disorders of glycosylation and mitochondrial DNA depletion syndrome
Sedláková, Jana ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Opálka, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Jana Sedláková Školitelé: Dr. Fabrizio Pertusati doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza fosforamidátových proléčiv "ProTides" jako nových potenciálních léčiv pro terapii vrozených poruch glykosylace a syndromu vyčerpání mitochondriální DNA V současné době není dostupná efektivní léčba pro většinu vrozených poruch glykosylace (CDGs) ani pro léčbu syndromu vyčerpání mitochondriální DNA (MDS). Co se terapie týká, D-manosa-1-fosfát (Man-1-P) poskytuje značný farmakologický potenciál pro zlepšení patologických změn u pacientů zasažených deficitem fosfomanomutázy 2 (PMM2-CDG), podobně jako N-acetyl-D-mannosamin-6-fosfát (ManNAc-6-P) v případě GNE myopatie (GNEM). Podávání vybraných deoxyribonukleotidů bylo navrženo jako potenciální farmakologická strategie pro terapii MDS. Naneštěstí, problematický průnik přes membrány takto polárních molekul snižuje jejich efekt a omezuje jejich klinické využití. Hydrofobní, membránou prostupné deriváty sacharidových monofosfátů a nukleotidů, by mohly představovat efektivnější potenciální léčiva pro PMM2-CDG a GNEM, resp. MDS. V rámci této práce byla syntetizována rozličná fosforamidátová proléčiva (ProTides) pro Man-1-P, ManNAc-6-P a...
|
host ::
RSS.