|
|
Kineticky řízená léčba gentamicinem u septických novorozenců v prvním týdnu života
Pokorná, Pavla ; Chládek, Jaroslav (vedoucí práce) ; Perlík, František (oponent) ; Patočková, Jitka (oponent)
SOUHRN Gentamicin (Ge) je aminoglykosidové antibiotikum často používané u novorozenců v léčbě sepse nejčastěji v kombinaci s betalaktamovými antibiotiky. Disertační práce se v první části věnuje kineticky řízené léčbě a vlivu kovariát na farmakokinetiku Ge. Druhá část práce analyzuje časné a pozdní nežádoucí účinky léčby. Otevřené prospektivní studie se účastnili novorozenci (n=108) v kritickém stavu, kteří byli léčeni Ge v průběhu 10 dnů po narození. Primární cíl byl provést farmakokinetickou studii včetně individualizace dávkování po první dávce Ge, studovat vliv kovariát (tělesná hmotnost, gestační věk-GA, retence tekutin, perzistující ductus arteriosus-PDA, postnatální věk, terapeutická hypotermie-HT) na farmakokinetiku a vyhodnotit úspěšnost dosažení cílových terapeutických koncentrací. Fitováním parametrů dvoukompartmentového byly odhadnuty individuální farmakokinetické parametry Ge po první dávce distribuční objem (Vd1) a clearance (Cl1). Nedonošení (N=52) byli rozdělení podle GV a přítomnosti PDA do čtyř skupin (S1-PDA=18, S1-nonPDA=14, S2PDA=4 a S2-nonPDA=18). U velmi nedonošených (S1) ve srovnání s mírně nedonošenými (S2) byl Vd1 vyšší (p=0,032) a CL1 nižší (p=0,016). Hodnota CL1 byla u nedonošených novorozenců s PDA významně nižší než u novorozenců bez PDA (p<0,0001). Iniciální standardní...
|
|
| |
|
|
Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu
Pechandová, Kristina ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Král, Jiří (oponent) ; Anzenbacher, Pavel (oponent)
Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu Úvod: Variabilita lékové odpovědi je někdy podmíněna genetickými rozdíly v metabolismu a transportu léčiv. Interindividuální rozdíly jsou často způsobeny polymorfismy, které ovlivňují biotransformační aktivitu enzymů a expresi transportérů. V disertační práci jsme věnovali pozornost cytochromu P450 izoenzymu CYP2C8 a MDR1. Nejprve jsme popsali frekvenci výskytu vybraných variantních alel CYP2C8*2, CYP2C8*3 (2 substituce v exonu 3 a 8, CYP2C8*3G416A a CYP2C8*3A1196G), CYP2C8*4, CYP2C8 P404A u zdravé české populace a variantních alel MDR1 v exonech: 26 C3435T, 21 G2677A/T, 12 C1236T a 17 T-76A. Následně jsme sledovali vliv těchto polymorfismů na působení amiodaronu u vybraného souboru pacientů. Metody: Genotyp MDR1 a CYP2C8 jsme stanovili pomocí PCR-RFLP za využití specifických restrikčních enzymů a primerů. Frekvence genotypů MDR1jsme určili u 189 zdravých dobrovolníků a CYP2C8 u 161 zdravých osob. Do sledování jsme dále zařadili 63 pacientů užívajících amiodaron déle než dva měsíce. Jejich léčbu jsme posuzovali ze záznamů lékařské dokumentace, s využitím standardních biochemických a hematologických vyšetření a záznamů EKG. Koncentrace amiodaronu a jeho metabolitu N-...
|
|
|
Vliv genetické predispozice jedince na farmakokinetiku a farmakodynamiku vybraných opioidů
Matoušková, Olga ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Votava, Martin (oponent) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
MUDr. Olga Matoušková - dizertační práce Vliv genetické predispozice jedince na farmakokinetiku a farmakodynamiku vybraných opioidů ABSTRAKT Úvod: Cílem dizertační práce je studium vlivu polymorfismu CYP2D6 a MDR1 na farmakokinetiku a farmakodynamiku tramadolu u zdravých dobrovolníků s využitím pupilometrického měření. Sekundárním cílem je zhodnocení vztahu uvedených polymorfismů na analgetickou účinnost a nežádoucí účinky piritramidu u akutní pooperační bolesti. Soubor a metody: Do dvou prospektivních prací studujících vliv genetické predispozice na farmakokinetické a farmakodynamické parametry tramadolu jsme zařadili celkem 90 zdravých dobrovolníků. Do klinických studií věnujících se opioidní analgezii a vlivu genetické predispozice na farmakoterapeutický efekt a výskyt nežádoucích účinků u pacientů s akutní pooperační bolestí jsme zahrnuli celkem 161 pacientů s akutní pooperační bolestí. Genotypizaci polymorfismu genu CYP2D6 a MDR1 jsme provedli pomocí PCR - RFLP analýzy, ke stanovení koncentrace tramadolu a jeho metabolitu jsme použili plynovou a kapalinovou chromatografii a farmakodynamický efekt opioidů jsme hodnotili pomocí pupilometrického měřění a vizuální analogové škály. Výsledky a závěr: Variabilita opioidního účinku je ovlivněna farmakogeneticky podmíněnými rozdíly v metabolismu vyvolanými...
|
|
|
Četnost vybraných genetických polymorfismů cytochromu P450 v české populaci a vliv genotypu CYP2C9 na hypolipidemické působení fluvastatinu
Buzková, Helena ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Bultas, Jan (oponent) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
44 Abstrakt Četnost vybraných genetických polymorfismů cytochromu P450 v české populaci a vliv genotypu CYP2C9 na hypolipidemické působení fluvastatinu Úvod: Jedním z hlavních faktorů geneticky podmíněné variability v odpovědi organismu na podané léčivo je rozdílná katalytická aktivita enzymů metabolizujících léčiva, způsobená zejména genetickými polymorfismy enzymů rodiny cytochromu P450. Předkládaná disertační práce zpracovává toto téma ve dvou navazujících okruzích a to formou komentáře k vlastním originálním publikacím. Cílem první části práce je stanovit frekvenci výskytu funkčně významných variantních alel tří základních isoenzymů cytochromu P450: CYP2D6, CYP2C9 a CYP2C19 v české populaci, predikovat prevalence fenotypu pomalých metabolizátorů a výsledky porovnat s údaji z jiných populací. Druhá část je zaměřena na studium vlivu CYP2C9 genotypu na hypolipidemický účinek fluvastatinu u hypercholesterolemických pacientů. Metody: Genotypizace polymorfismů byla provedena metodou PCR-RFLP. Frekvence výskytu alel CYP2D6*1, *6, *5, *4, *3 a duplikace genu byla stanovena u 233 zdravých dobrovolníků, CYP2C9*1, *2, *3 u 254 subjektů a CYP2C19*1, *2, *3 u 218 subjektů. Do prospektivní studie bez intervencí do standardních postupů hypolipidemické léčby fluvastatinem bylo zařazeno 87 pacientů z toho 48 pacientů...
|
|
|
Cirkadiánní rytmus parathormonu a kostní remodelace: implikace pro léčbu osteoporózy teriparatidem (parathormon [1-34])
Rašková, Mária ; Zikán, Vít (vedoucí práce) ; Žofková, Ivana (oponent) ; Perlík, František (oponent)
Cirkadiánní rytmus parathormonu (PTH) je dobře dokumentován, ale jeho fyziologická úloha není zcela objasněna. U zdravých osob sledují biochemické markery kostní remodelace podobný cirkadiánní rytmus jako PTH s nočním vzestupem kostní resorpce a novotvorby. Ztráta diurnální variability PTH byla pozorována nejen u pacientů s primární hyperparatyreózou, ale také u pacientek s postmenopauzální osteoporózou. Kontinuálně zvýšené koncentrace PTH vedou k nadměrné stimulaci kostní resorpce, naproti tomu intermitentní podávání PTH má u pacientů s osteoporózou silný osteoanabolický účinek. Zatím nebylo zkoumáno, zdali senzitivita skeletu vůči působení exogenního PTH závisí také na denní době jeho aplikace. Cílem naší práce bylo ověřit hypotézu, že aplikace teriparatidu (TPTD, lidského rekombinantního PTH [1-34]) v různou denní dobu ovlivňuje fyziologický cirkadiánní rytmus kostní remodelace a také denzitu kostního minerálu (BMD) při dlouhodobé léčbě TPTD. Do první studie bylo zařazeno 14 žen s postmenopauzální osteoporózou léčených TPTD v dávce 20 μg denně, aplikovaným subkutánně buď ráno před snídaní (~ v 8:00 hod) anebo po večeři (~ ve 20:00 hod). Byly hodnoceny sérové koncentrace C-terminálního telopeptidu kolagenu typu I (βCTX), N-terminálního propeptidu prokolagenu typu I (P1NP), ionizovaného kalcia...
|
|
|
Metabolism, transport and anticancer effect of classical and novel taxanes
Václavíková, Radka ; Gut, Ivan (vedoucí práce) ; Perlík, František (oponent) ; Anzenbacherová, Eva (oponent)
L I I I I I I I I t CONCLUSIONS The dissertation thesis contributes to detail knowledge of the metabolism, transport and anticancer effects of classical taxanes (paclitaxel and docetaxel) as well as their novel synthetic analogs (SB-T-1103, SB-1'-1214 and SB-T-1216). The r]lost rmportanl reslrlts concerning studies on these anticancet drugs are srultnarized as iollorvs: o Detail metabolisrrr oť paclitaxel and docetaxel rvas estimated in human. rat. pig arrd minipig liver microsomes. The metabolism of docetaxel rvas the same i:r all four tested species. Drug rvas metabolized mainly to hydroxydocetaxel and two minor h1'droxyoxazol.idinones A and B. Despite various simiiarities between human and pig netabolism of paclitaxel, the profile oť paclitaxel metabolites in the studied species r'u.as different and main hunan metabolite óo.oHP renrains uniquelv human one' The other new metabolites of paclitaxel w.ere revealed. speciíicall1 di-oHP in ra1s and a new. hydroxypaclitaxel in rats. pigs and minipigs. q,here thrs metabolite is the main metabolic pathway oť paciitaxel. The major enzymes responsible for oxidative metaboiism of paclitaxei are CYP2CB and CYP3A4 in humans and CYP3Ai/2 in rats. Docelaxel is oxidatively metabolized by GYP3A famil"v in humans as rvell as in rats. The oxidation metabolism of classical...
|
|
| |
|
|
Kineticky řízená léčba gentamicinem u septických novorozenců v prvním týdnu života
Pokorná, Pavla ; Chládek, Jaroslav (vedoucí práce) ; Perlík, František (oponent) ; Patočková, Jitka (oponent)
SOUHRN Gentamicin (Ge) je aminoglykosidové antibiotikum často používané u novorozenců v léčbě sepse nejčastěji v kombinaci s betalaktamovými antibiotiky. Disertační práce se v první části věnuje kineticky řízené léčbě a vlivu kovariát na farmakokinetiku Ge. Druhá část práce analyzuje časné a pozdní nežádoucí účinky léčby. Otevřené prospektivní studie se účastnili novorozenci (n=108) v kritickém stavu, kteří byli léčeni Ge v průběhu 10 dnů po narození. Primární cíl byl provést farmakokinetickou studii včetně individualizace dávkování po první dávce Ge, studovat vliv kovariát (tělesná hmotnost, gestační věk-GA, retence tekutin, perzistující ductus arteriosus-PDA, postnatální věk, terapeutická hypotermie-HT) na farmakokinetiku a vyhodnotit úspěšnost dosažení cílových terapeutických koncentrací. Fitováním parametrů dvoukompartmentového byly odhadnuty individuální farmakokinetické parametry Ge po první dávce distribuční objem (Vd1) a clearance (Cl1). Nedonošení (N=52) byli rozdělení podle GV a přítomnosti PDA do čtyř skupin (S1-PDA=18, S1-nonPDA=14, S2PDA=4 a S2-nonPDA=18). U velmi nedonošených (S1) ve srovnání s mírně nedonošenými (S2) byl Vd1 vyšší (p=0,032) a CL1 nižší (p=0,016). Hodnota CL1 byla u nedonošených novorozenců s PDA významně nižší než u novorozenců bez PDA (p<0,0001). Iniciální standardní...
|
|
|
Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu
Pechandová, Kristina ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Král, Jiří (oponent) ; Anzenbacher, Pavel (oponent)
Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu Úvod: Variabilita lékové odpovědi je někdy podmíněna genetickými rozdíly v metabolismu a transportu léčiv. Interindividuální rozdíly jsou často způsobeny polymorfismy, které ovlivňují biotransformační aktivitu enzymů a expresi transportérů. V disertační práci jsme věnovali pozornost cytochromu P450 izoenzymu CYP2C8 a MDR1. Nejprve jsme popsali frekvenci výskytu vybraných variantních alel CYP2C8*2, CYP2C8*3 (2 substituce v exonu 3 a 8, CYP2C8*3G416A a CYP2C8*3A1196G), CYP2C8*4, CYP2C8 P404A u zdravé české populace a variantních alel MDR1 v exonech: 26 C3435T, 21 G2677A/T, 12 C1236T a 17 T-76A. Následně jsme sledovali vliv těchto polymorfismů na působení amiodaronu u vybraného souboru pacientů. Metody: Genotyp MDR1 a CYP2C8 jsme stanovili pomocí PCR-RFLP za využití specifických restrikčních enzymů a primerů. Frekvence genotypů MDR1jsme určili u 189 zdravých dobrovolníků a CYP2C8 u 161 zdravých osob. Do sledování jsme dále zařadili 63 pacientů užívajících amiodaron déle než dva měsíce. Jejich léčbu jsme posuzovali ze záznamů lékařské dokumentace, s využitím standardních biochemických a hematologických vyšetření a záznamů EKG. Koncentrace amiodaronu a jeho metabolitu N-...
|
host ::
RSS.