|
|
Studium významu a mechanismů zapojení získané imunity při nádorové imunoterapii založené na synergii agonistů TLR a ligandů stimulujících fagocytózu
VENHAUEROVÁ, Anna
Tématem této diplomové práce je analýza zapojení získané imunity v průběhu protinádorové MBTA imunoterapie, která je založena na synergii mezi TLR agonisty, agonistickou protilátkou anti-CD40 a fagocytózu stimulujícími ligandy, které jsou na povrch nádorových buněk ukotveny biokompatibilní kotvou BAM. Tato imunoterapie byla testována na pankreatickém adenokarcinomu Panc02. Cílem této práce byla analýza nádorové infiltrace buňkami imunitního systému během terapie, následně bylo studováno zapojení adaptivní imunity na imunodeficientních myších. Poslední část práce byla věnována inhibitoru survivinu YM155, betaglukanům a anti-TGF, jakožto vhodným kandidátům pro zesílení imunoterapeutických účinků stávající MBTA terapie.
|
|
|
Imunoterapie metastazujícího pankreatického adenokarcinomu řešená na dvounádorovém modelu
SKALIČKOVÁ, Markéta
Tato diplomová práce se zabývá studováním účinku nádorové imunoterapie založené na kombinaci TLR agonistů a ligandů stimulujících fagocytózu, zkráceně jako MBTA terapie, za použití myšího modelu pankreatického adenokarcinomu. Hlavními cíli je: (1) zesílit účinek MBTA u rozvinutých nádorů, (2) zesílit účinek MBTA na dvounádorovém modelu pankreatického adenokarcinomu, (3) otestovat schopnost lipoteichové kyseliny opsonizovat nádorové buňky a stimulovat fagocytární buňky.
|
|
|
Study of Cancer Immunotherapy Mechanisms in Pancreatic Adenocarcinoma and Pheochromocytoma Murine Models
UHER, Ondřej
This dissertation examines the study of intratumoral cancer immunotherapy using a combination of phagocytosis-stimulating ligands and Toll-like receptor ligands (TLR) in murine pancreatic adenocarcinoma and pheochromocytoma murine models. In this study, we show that intratumoral application of the phagocytosis-stimulating ligand Mannan-BAM and three TLR ligands, referred to as MBT therapy, efficiently suppresses tumor growth in more than 83% of mice bearing murine melanoma. However, in aggressive pancreatic adenocarcinoma and pheochromocytoma murine models, such a combination is inefficient and must be combined with an agonistic anti-CD40 antibody, referred to as MBTA therapy, to achieve complete eradication of the tumor. We show that complex intratumoral MBTA therapy can systemically increase the recruitment of innate immune cells followed by activation of adaptive immune cells not only in treated tumors but also in distal non-treated lesions, resulting in the reduction of tumor growth and prolonged survival of treated mice. Taken together, these findings highlight the effect of MBTA therapy and the potential to optimize this therapeutic approach for future use in clinical trials as a treatment for metastatic cancers.
|
|
|
Liniová plasticita leukemických buněk. Význam pro detekci minimální reziduální nemoci a studium normální krvetvorby
Vakrmanová, Barbora ; Mejstříková, Ester (vedoucí práce) ; Šálek, Cyril (oponent) ; Klener, Pavel (oponent)
Akutní leukémie patří mezi nejčastější nádorové onemocnění u dětí. Rozeznáváme dva základní typy onemocnění dle linie, ze které leukemické blasty pochází - lymfoidní (ALL) a myeloidní (AML). Hlavním zaměřením této práce jsou leukémie ležící na pomezí těchto dvou skupin. Asi 2-5% leukémií v diagnóze nese znaky obou linií a nelze je přesně zařadit. V retrospektivní mezinárodní studii jsme zjistili lepší celkové přežití u pacientů léčených dle lymfoidního typu protokolu v porovnání s pacienty léčenými myeloidním typem protokolu, především pokud byl na blastech přítomný znak CD19. Další příklad plasticity leukemických buněk jsou ALL s časným přesmykem do monocytární linie. V konsekutivní kohortě jsme prokázali tento fenomén u 8% s B- prekurzorovou ALL. Objasnili jsme, že tento jev se nejčastěji vyskytuje u leukémií s aberacemi DUX4r, PAX5-P80R a ZNR384r. Z důvodu ztráty B lymfoidních znaků dochází k diskrepanci mezi minimální reziduální nemocí (MRN) vyšetřovaných dle průtokové cytometrie a dle přestaveb imunoreceptorových genů pomocí PCR. Transdiferenciaci do monocytární linie jsme zkoumali i pomocí hmotnostní cytometrie a určili sekvenci změn povrchových proteinů a transkripčních faktorů u jednotlivých genetických subtypů pomocí nového algoritmu tviblindi. V současné době se postupně do léčebných...
|
|
|
Produkce IL2-fúzních protilátek a stanovení jejich biologické aktivity
Frantová, Eliška ; Vaněk, Ondřej (vedoucí práce) ; Kubíčková, Božena (oponent)
Interleukin 2 je malý cytokin s mnoha důležitými imunitními funkcemi. Uplatňuje se zejména jako růstový faktor T buněk, ale působí také na další imunitní buňky a to především na NK a NK-T buňky. IL-2 ve vyšších dávkách indukuje diferenciaci a proliferaci buněčné populace efektorových a paměťových T buněk, které se vyznačují cytotoxicitou a jsou schopny účinné obrany organismu před patogeny anebo nádorovými buňkami. Naproti tomu IL-2 v nízkých dávkách stimuluje populaci Treg, které tlumí imunitní reakce a pomáhají předcházet autoimunitním onemocněním. V nádorové terapii je však stimulace této buněčné populace nežádoucí. Protože je volný IL-2 ve vysokých dávkách pro organismus toxický, byly již dříve navrženy strategie, pomocí kterých by se biologický efekt IL-2 potencoval. Jako jedna z nejslibnějších se jeví jednořetězcový rekombinantní fúzní konstrukt, kde je IL-2 kovalentně vázán pomocí oligopeptidové spojky na anti-IL-2 monoklonální protilátku (mAb). Na základě poznatků ze studia IL-2/anti-IL-2 mAb imunokomplexů by v porovnání s volným IL-2 tento imunocytokin (IC) mohl poskytnout značné terapeutické benefity in vivo, a to především velmi robustní posílení biologické aktivity, selektivní stimulaci konkrétních buněčných populací dle zvolené protilátky a snížení systémové toxicity. Důležitou roli u...
|
|
|
Význam imunogenní buněčné smrti pro moderní imunoterapii nádorů
Kubešová, Kateřina ; Šírová, Milada (vedoucí práce) ; Adkins, Irena (oponent)
Imunogenní buněčná smrt se vyznačuje uvolněním molekul značících nebezpečí, které následně mohou aktivovat imunitní systém. Pouze určité typy buněčné smrti jsou schopny vyvolat uvolnění těchto molekul z buněk. Charakterizace typů imunogenních buněčných smrtí a pochopení jejich navození může být využito k indukci imunitního systému proti nádorovým buňkám. Zároveň je třeba porozumět různým mechanismům fungování molekul značících nebezpečí. Molekuly značící nebezpečí, které jsou nejaktivněji studovány nejen pro využití v protinádorové terapii, jsou interferony typu I, kalretikulin, high mobility group box 1 protein, ATP a heat shock proteiny 70 a 90. Klíčová slova: imunogenní buněčná smrt, signální molekuly značící nebezpečí (DAMPs), nádorová onemocnění, imunoterapie, interferony typu I, kalretikulin, high mobility group box 1 proteiny, ATP, heat shock protein 70, heat shock protein 90
|
|
|
Vliv nádorového mikroprostředí, buněčné a humorální imunity na patogenezi nádorových onemocnění.
Špaček, Jan ; Závadová, Eva (vedoucí práce) ; Petráková, Katarína (oponent) ; Kopečková, Kateřina (oponent)
Onkologická onemocnění jsou druhou nejčastější příčinou úmrtí v České republice. Na předních příčkách příčiny úmrtí stojí karcinom prsu a kolorektální karcinom. Jednou ze základních oblastí současného klinického výzkumu v onkologii, který má za cíl optimalizovat rozhodování o dalším terapeutickém postupu u konkrétního nemocného, je studium prognostických biomarkerů. Imunitní reakce a procesy v nádorovém mikroprostředí podle posledních poznatků do značné míry ovlivňují biologickou povahu nádoru ve smyslu jeho agresivity a schopnosti metastazovat v organismu hostitele. Existují určité nádory, které mají schopnost indukovat silnou imunitní reakci a jiné naproti tomu nikoli. Ukazuje se, že schopnost navodit protinádorovou buněčnou reakci a atrahovat specifické subpopulace T lymfocytů přímo do nádorové tkáně je velmi úzce spojena s prognózou onkologických pacientů. Existují důkazy o vzájemném vztahu přítomnosti tumor infiltrujících lymfocytů v nádorové tkáni a délkou přežití onkologického pacienta, tedy mírou agresivity primárního tumoru. Stratifikace pacientů s onkologickým onemocněním na základě imunoprediktorů jak v séru, tak přímo v nádorovém mikroprostředí umožňuje identifikovat vhodné kandidáty pro moderní protinádorovou imunoterapii, která je již v současnosti standardní terapeutickou modalitou....
|
|
|
Terapeutické využití alternativních vazebných proteinů cílící nádorové biomarkery v klinickém testování onkologických pacientů
Tauš, Petr ; Drbal, Karel (vedoucí práce) ; Lepšík, Martin (oponent)
Téměř až do konce minulého století byly protilátky (imunoglobuliny) považovány za jediné vazebné proteiny schopné specifické vazby. Objev hybridomové technologie v roce 1975 umožnil vytváření monoklonálních protilátek, které po dvaceti letech vstoupily do klinické praxe. V této době byly objeveny první neimunoglobulinové proteinové struktury vhodné pro vytvoření specifického vazebného místa. Do dnešní doby bylo popsáno mnoho odlišných struktur, ale pouze několik z nich je dále vyvíjeno jako diagnostika, terapeutika nebo jako nástroje ve výzkumu. Tyto struktury nejsou zatíženy nedostatky imunoglobulinů, jako je velikost, drahá výroba a obtížný racionální návrh, a proto mají potenciál nahradit a překonat současné využití protilátek. V této bakalářské práci jsou shrnuty veškeré struktury, které jsou ve vývoji a jsou popsány zástupci v klinickém testování v oblasti nádorových terapeutik v porovnání s některými schválenými imunoglobulinovými bioléčivy.
|
|
|
Chimérické antigenní receptory (CAR) v léčbě nádorů
Fejtková, Martina ; Macková, Jana (vedoucí práce) ; Fraiberk, Martin (oponent)
Chimérický antigenní receptor (CAR) je uměle vytvořený receptor T-lymfocytů skládající se z extracelulární části vázající antigen, tvořené jednořetězcovou protilátkou, transmembránové oblasti a intracelulární signální domény spouštějící aktivaci buňky. Má tedy přednosti cílené specifity monoklonální protilátky a zároveň schopnost aktivovat T-lymfocyty svými aktivačními kostimulačními doménami. T-lymfocyt nesoucí CAR je schopen vyhledat a eliminovat cílovou buňku s daným povrchovým antigenem a zároveň aktivovat i ostatní složky imunitního systému produkcí cytokinů. CAR T-lymfocyty představují obrovský potenciál v léčbě hematologických malignit a výzkum přináší i nové úspěchy v modifikaci CARů pro eliminaci solidních nádorů.
|
|
|
Význam složení a funkčních vlastností imunitního infiltrátu nádorového mikroprostředí pro klinický průběh nádorů hlavy a krku
Hladíková, Kamila ; Špíšek, Radek (vedoucí práce) ; Plzák, Jan (oponent) ; Reiniš, Milan (oponent)
Nádory hlavy a krku představují z imunologického hlediska velmi komplexní a heterogenní skupinu onemocnění. Původně byly tyto nádory spojovány především s kouřením a alkoholem. V posledních desetiletích ale výrazně narůstá procento nádorů asociovaných s perzistující infekcí lidským papilomavirem s onkogenním potenciálem v imunologicky privilegované oblasti tonzilárních krypt. Vzhledem k nezastupitelné roli imunitního systému, jak v protivirové, tak v protinádorové imunitní odpovědi je prognóza pacientů významně ovlivněna velikostí, složením a funkční kapacitou imunitního infiltrátu v nádorovém mikroprostředí. Pro nádory hlavy a krku je charakteristické silně imunosupresivní prostředí, zhoršující průběh onemocnění a snižující účinnost imunoterapie. Většina pacientů s touto diagnózou dobře odpovídá na standardní terapii, ta je ale spojená s velmi závažnými časnými a pozdními toxicitami, které mají zásadní vliv na kvalitu života. V roce 2016 byla schválena první imunoterapeutika pro léčbu refrakterních nádorů hlavy a krku - inhibitory kontrolních bodů imunitních reakcí blokující PD-1 - PD-L1 dráhu, nivolumab a pembrolizumab. Tento druh terapie, založený na odblokování imunosuprese, se v protokolech kombinujících více léčebných modalit ukázal být velmi účinný a zároveň výrazně méně toxický oproti...
|
host ::
RSS.