|
|
Mezenchymální kmenové buňky v interakci s imunitním systémem a jejich využití v nádorové terapii
Sivák, Ladislav ; Kovář, Marek (vedoucí práce) ; Paňková, Daniela (oponent)
Mezenchymální kmenové buňky (MSC) jsou multipotentní progenitorové buňky, se schopností se diferencovat v buňky ektodermální, mezodermální a endodermální buněčné linie. Interagují s buňkami vrozeného a adaptivního imunitního systému a modulují jejich efektorové funkce. Imunoregulační efekt MSC vede k potlačení zánětlivé imunitní odpovědi a indukuje protizánětlivou reakci. Navíc MSC mají schopnost migrovat do místa nádorů prostřednictvím solubilních faktor, které jsou produkované nádorovými buňkami a podílet se tak na růstu a metastázování nádorů. Tato vlastnost činí z mezenchymálních kmenových buněk slibný nástroj v nádorové terapii. Cílem práce je formou literární rešerše zpracovat souhrnný přehled současných poznatků o MSC na jednotlivé buňky imunitního systému a jejich potenciální využití v nádorové terapii. Klíčová slova: mezenchymální kmenové buňky, imunoregulace, nádory, genová terapie nádorů
|
|
|
Overcoming cancer resistance to chemotherapy through HPMA copolymer conjugates
Sivák, Ladislav
Mnohočetná léková rezistence (MDR) představuje jednu z nejběžnějších a z nejzávažnějších komplikací při chemoterapii nádorových onemocnění. Hlavní mechanismem podílejícím se na vzniku MDR nádorových buněk je zvýšená exprese ATP-dependentních ABC transportérů, zejména P-glykoproteinu (P-gp). P-gp jako effluxní pumpa snižuje cytoplazmatickou koncentraci řady protinádorových léčiv. Otestovali jsme cytotoxický a cytostatický efekt polymerních konjugátů na bázi N-(2- hydroxypropyl)metakrylamidu (HPMA) nesoucí protinádorové léčivo a inhibitor P-gp in vitro a in vivo na nádorech s MDR. Na MDR myších i lidských nádorových liniích jsme prokázali, že polymerní konjugáty nesoucí protinádorové léčivo a inhibitor P-gp nejenom efektivně inhibují aktivitu P-gp a tím zvyšují intracelulární akumulaci daného cytostatika, ale také zvyšují jeho cytostatickou a cytotoxickou aktivitu in vitro a in vivo. Léčba pomocí konjugátu nesoucího doxorubicin (Dox) a derivát reversinu 121 (R121) vedla k signifikantní inhibici růstu nádorů a prodloužení doby přežití myší u nádorových modelů P388/MDR a CT26. U modelu CT26 dokonce došlo ke kompletní regresi nádorů u 6 z experimentální skupiny 8 myší nesoucí nádor. Dále jsme otestovali schopnost diblokového konjugátu nesoucího Dox a skládajícího se z HPMA kopolymerního řetězce a...
|
|
|
Overcoming cancer resistance to chemotherapy through HPMA copolymer conjugates
Sivák, Ladislav
Mnohočetná léková rezistence (MDR) představuje jednu z nejběžnějších a z nejzávažnějších komplikací při chemoterapii nádorových onemocnění. Hlavní mechanismem podílejícím se na vzniku MDR nádorových buněk je zvýšená exprese ATP-dependentních ABC transportérů, zejména P-glykoproteinu (P-gp). P-gp jako effluxní pumpa snižuje cytoplazmatickou koncentraci řady protinádorových léčiv. Otestovali jsme cytotoxický a cytostatický efekt polymerních konjugátů na bázi N-(2- hydroxypropyl)metakrylamidu (HPMA) nesoucí protinádorové léčivo a inhibitor P-gp in vitro a in vivo na nádorech s MDR. Na MDR myších i lidských nádorových liniích jsme prokázali, že polymerní konjugáty nesoucí protinádorové léčivo a inhibitor P-gp nejenom efektivně inhibují aktivitu P-gp a tím zvyšují intracelulární akumulaci daného cytostatika, ale také zvyšují jeho cytostatickou a cytotoxickou aktivitu in vitro a in vivo. Léčba pomocí konjugátu nesoucího doxorubicin (Dox) a derivát reversinu 121 (R121) vedla k signifikantní inhibici růstu nádorů a prodloužení doby přežití myší u nádorových modelů P388/MDR a CT26. U modelu CT26 dokonce došlo ke kompletní regresi nádorů u 6 z experimentální skupiny 8 myší nesoucí nádor. Dále jsme otestovali schopnost diblokového konjugátu nesoucího Dox a skládajícího se z HPMA kopolymerního řetězce a...
|
|
|
Overcoming cancer resistance to chemotherapy through HPMA copolymer conjugates
Sivák, Ladislav ; Kovář, Marek (vedoucí práce) ; Smetana, Karel (oponent) ; Palich Fučíková, Jitka (oponent)
Mnohočetná léková rezistence (MDR) představuje jednu z nejběžnějších a z nejzávažnějších komplikací při chemoterapii nádorových onemocnění. Hlavní mechanismem podílejícím se na vzniku MDR nádorových buněk je zvýšená exprese ATP-dependentních ABC transportérů, zejména P-glykoproteinu (P-gp). P-gp jako effluxní pumpa snižuje cytoplazmatickou koncentraci řady protinádorových léčiv. Otestovali jsme cytotoxický a cytostatický efekt polymerních konjugátů na bázi N-(2- hydroxypropyl)metakrylamidu (HPMA) nesoucí protinádorové léčivo a inhibitor P-gp in vitro a in vivo na nádorech s MDR. Na MDR myších i lidských nádorových liniích jsme prokázali, že polymerní konjugáty nesoucí protinádorové léčivo a inhibitor P-gp nejenom efektivně inhibují aktivitu P-gp a tím zvyšují intracelulární akumulaci daného cytostatika, ale také zvyšují jeho cytostatickou a cytotoxickou aktivitu in vitro a in vivo. Léčba pomocí konjugátu nesoucího doxorubicin (Dox) a derivát reversinu 121 (R121) vedla k signifikantní inhibici růstu nádorů a prodloužení doby přežití myší u nádorových modelů P388/MDR a CT26. U modelu CT26 dokonce došlo ke kompletní regresi nádorů u 6 z experimentální skupiny 8 myší nesoucí nádor. Dále jsme otestovali schopnost diblokového konjugátu nesoucího Dox a skládajícího se z HPMA kopolymerního řetězce a...
|
|
|
Neoangiogeneze jako cíl protinádorové terapie
Vondráčková, Michaela ; Sivák, Ladislav (vedoucí práce) ; Dibus, Michal (oponent)
Neoangiogeneze asociovaná s tumory, neboli tvorba nových drobných cév v nádorové tkáni, představuje patologickou formu fyziologické angiogeneze. I přes svoji složitost a množství pro-angiogenních a anti-angiogenních faktorů v ní zapojených se neoangiogeneze stala slibným cílem v léčbě nádorů, a to hlavně z toho důvodu, že je pro růst nádorů a jejich diseminaci naprosto esenciální. Anti-angiogenní strategie jsou založeny na neutralizaci pro-angiogenních signálních molekul, blokaci vazebného místa jejich receptorů či inhibici receptorové tyrozinkinázové domény těchto receptorů. Pro anti-angiogenní strategii terapie nádorů je dále možno použít endogenní inhibitory angiogeneze, inhibici proliferace endotelových buněk, stabilizaci bazální membrány a v neposlední řadě cílenou disrupci samotné nádorové vaskulatury. Přestože v dnešní době již známe řadu anti-angiogenních molekul, pouze několik jich prošlo všemi fázemi klinického testování a bylo oficiálně schváleno pro léčbu nádorů. Mezi tato klinicky využívaná léčiva patří anti-VEGF-A protilátka bevacizumab (Avastin® ), solubilní VEGF receptor aflibercept (Zaltrap® ), protilátka cílená k VEGFR-2 receptoru ramucirumab (Cyramza® ) a nízkomolekulární inhibitory tyrozinkinázové domény VEGFR sunitinib (Sutent® ) a sorafenib (Nexavar® ). Klíčová slova:...
|
|
|
Polymeric conjugates for deliveryof cytostatic drugs and ABC transporter inhibitors in multi drug resistant tumors.
Sivák, Ladislav ; Kovář, Marek (vedoucí práce) ; Truksa, Jaroslav (oponent)
Jednou z vážných komplikací chemoterapie nádorů a častou příčinou jejího selhání je schopnost nádorových buněk odolávat účinkům cytotoxických látek. Při ztrátě citlivosti k určitému cytostatiku může být zachována citlivost k jiným léčivům. Velmi časté jsou však případy zkřížené rezistence nádorových buněk, a to i mezi protinádorovými léčivy, které se liší jak strukturou, tak mechanizmem účinku. Tento fenomén byl popsán jako mnohočetná léková rezistence (multidrug resistance, MDR). Existuje mnoho mechanizmů vzniku MDR, ale hlavní příčinu představuje zvýšená exprese ABC transportérů (ATP-binding cassette) a to zejména P-glykoproteinu (P-gp). Tyto ABC transportéry fungují jako ATP dependentní membránové pumpy exportující protinádorové léčiva z buňky a způsobující tak jejich sníženou intracelulární koncentraci. Cílem práce bylo prozkoumat potenciál polymerních léčiv na bázi N-(2- hydroxypropyl)metacrylamidových (HPMA) kopolymerů nesoucích buď cytostatikum, inhibitor ABC transportérů, nebo obojí vázané společně na jeden polymerní nosič pro překonání MDR mediované P-glykoproteinem na doxorubicin (Dox)-rezistentní buněčné linii myší leukemie P388/MDR. Bylo testováno několik nízkomolekulárních inhibitorů P-gp, a to reversin 121 (R121), reversin 205 (R205) a Ritonavir (RIT) a dále jejich derivátů, v...
|
|
|
Mezenchymální kmenové buňky v interakci s imunitním systémem a jejich využití v nádorové terapii
Sivák, Ladislav ; Kovář, Marek (vedoucí práce) ; Paňková, Daniela (oponent)
Mezenchymální kmenové buňky (MSC) jsou multipotentní progenitorové buňky, se schopností se diferencovat v buňky ektodermální, mezodermální a endodermální buněčné linie. Interagují s buňkami vrozeného a adaptivního imunitního systému a modulují jejich efektorové funkce. Imunoregulační efekt MSC vede k potlačení zánětlivé imunitní odpovědi a indukuje protizánětlivou reakci. Navíc MSC mají schopnost migrovat do místa nádorů prostřednictvím solubilních faktor, které jsou produkované nádorovými buňkami a podílet se tak na růstu a metastázování nádorů. Tato vlastnost činí z mezenchymálních kmenových buněk slibný nástroj v nádorové terapii. Cílem práce je formou literární rešerše zpracovat souhrnný přehled současných poznatků o MSC na jednotlivé buňky imunitního systému a jejich potenciální využití v nádorové terapii. Klíčová slova: mezenchymální kmenové buňky, imunoregulace, nádory, genová terapie nádorů
|
host ::
RSS.