|
|
Účinky ghrelinu a jeho nového endogenního antagonisty LEAP2 a jejich úloha při obezitě
Tureckiová, Theodora ; Maletínská, Lenka (vedoucí práce) ; Selicharová, Irena (oponent)
Obezita je velmi nebezpečným metabolickým onemocněním, vyvolaným rozvojem rezistence na anorexigenní (příjem potravy snižující) hormon leptin, s neustále narůstající prevalencí. Jako kandidáti pro vývoj antiobezitních léčiv se v poslední době ukazují jak anorexigenní peptidy, tak antagonisté orexigenních (příjem potravy zvyšujících) peptidů. Příkladem takového peptidu je nově objevený endogenní antagonista ghrelinu označovaný jako antimikrobiální peptid produkovaný játry 2 (LEAP2; z angl. liver enriched antimicrobial peptide 2). Jedinečnost vztahu mezi ghrelinem a LEAP2 spočívá v neobvyklosti výskytu agonisty a antagonisty stejného receptoru v rámci jednoho organismu. Tento receptor známý jako receptor pro sekretagogy růstového hormonu 1a (GHSR1a; z angl. growth hormone secretagogue receptor 1a) zodpovídá mimo jiné za zvýšení příjmu potravy a nárůst tělesné hmotnosti. Pro studium těchto peptidů byl použit přirozený ghrelin a analogy LEAP2, konkrétně nelipidizovaný fragment LEAP2(1-14) a lipidizovaný (palmitovaný) palm-LEAP2(1-14). Cílem této práce bylo in vitro prokázat vazbu analogů LEAP2 na receptor GHSR1a a porovnat efekt lipidizovaného analogu oproti nelipidizovanému. Účinky lipidizovaného analogu byly dále sledovány in vivo. Výsledky in vitro pokusů prokázaly vazbu obou analogů LEAP2 ke GHSR1a...
|
|
|
Role Argininu 717 v inzulínovém receptoru, respektive Argininu 704 v IGF-1 receptoru při vazbě ligandů
Kertisová, Anna ; Selicharová, Irena (vedoucí práce) ; Ryšlavá, Helena (oponent)
Inzulín a homologický inzulínu podobný rustový faktor 1 (IGF-1) jsou peptidove hormoný, ktere jsou významnými regulatorý bunecneho metabolismu, proliferace a apoptozý. Poruchý v signalizacních drahach techto hormonu s sebou nesou radu zavazných onemocnení od diabetu mellitu týpu 1 a 2 po rakovinne bujení ci neurodegenerativní onemocnení. Bunecnou odpoveď na týto hormoný zprostredkovavají inzulinove (IR) a IGF-1 receptorý (IGF-1R) s týrozinkinazovou aktivitou. Receptorý tvorí heterotetramerý dvou extracelularních α podjednotek a intracelularních β podjednotek. Studium struktur receptoru se snazí ozrejmit zakladní princip interakce receptoru s jejich ligandý, avsak stale zustava role nekterých aminokýselinových zbýtku ve vazbe hormonu neobjasnena. Predpoklada se, ze arginin 704 IGF-1R bý se mohl ucastnit interakce s glutaminem 58 IGF-1. Na rozdíl od IGF-1R nebýl ekvivalentní arginin 717 IR v predchozích studiích pokladan za dulezitý pro vazbu inzulínu. Tato prace se zabýva objasnením role argininu 704 IGF-1R, a pro porovnaní analogický argininu 717 IR izoformý A (IR-A), ve vazbe ligandu na receptor. Býlý výtvorený mutantní variantý IGF-1R na pozicích His697 a Arg704 a variantý IR-A na pozicích His710 a Arg717. Role histidinu 697 IGF-1R a 710 IR jiz býla dríve objasnena, proto jejich aminokýselinova...
|
|
|
Study of activation properties of insulin, IGF-1 and IGF-2 analogs towards the receptors for insulin and IGF-1
Chrudinová, Martina ; Selicharová, Irena (vedoucí práce) ; Šulc, Miroslav (oponent) ; Skálová, Lenka (oponent)
Systém insulinu a insulinu podobných růstových faktorů (IGF) je velmi komplexní soustava podílející se na regulaci metabolismu a buněčného a tělesného růstu. Součástí tohoto systému jsou tři strukturně příbuzné peptidové hormony: insulin a dva insulinu podobné růstové faktory (IGF-1 a IGF-2) a jejich membránové receptory: dvě isoformy insulinového receptoru (IR-A a IR-B) a IGF-1R receptor (IGF-1R). Zatímco insulin se podílí převážně na regulaci metabolismu, IGF-1 a IGF-2 se účastní hlavně regulace buněčného růstu, proliferace a diferenciace. Vzhledem ke strukturní podobnosti jak hormonů, tak jejich receptorů, mají všechny hormony schopnost vázat se ke všem třem receptorům a aktivovat je, i když v různé míře. Jak dochází k odlišení "metabolických" a "mitogenních" buněčných odpovědí po stimulaci receptorů jednotlivými ligandy nebylo stále zcela objasněno, stejně jako klíčové strukturní faktory podílející se na rozdílných afinitách jednotlivých ligandů k IR-A, IR-B a IGF-1R. Nerovnováha v celém systému vede k řadě patologických stavů, z nichž nejvýznamnější jsou diabetes mellitus a rakovina. Porozumění celému systému na strukturní úrovni je tedy zásadní pro vývoj analogů se žáoucími vlastnostmi, uplatnitelných v klinické praxi. V rámci této práce byla nejprve optimalizována metodologie vhodná pro...
|
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
host ::
RSS.