|
|
Inhibitors of rhomboid proteases as tools for cell biology
Kuzmík, Ján ; Stříšovský, Kvido (vedoucí práce) ; Hlouchová, Klára (oponent)
Rhomboidní proteázy jsou intramembránové serinové proteázy. Původně byly objeveny jako proteiny důležité pro zárodečný vývoj Drosophily melanogaster, dnes je však známo, že se nachází napříč všemi skupinami organismů a jsou spojovány s řadou významných onemocnění a patogenů. Příkladem je malárie, úplavice, Parkinsonovo onemocnění, řada typů rakoviny či diabetes. Avšak u řady rhomboidních proteáz dosud neznáme jejich přirozené substráty, a tedy ani jejich funkce není často objasněna na molekulární úrovni. Vývoj jejich specifických inhibitorů je důležitý jednak pro jejich využití jako nástrojů buněčné biologie k objasnění role rhomboidních proteáz, ale také pro jejich potenciální využití ve farmakoterapii. Doposud známé inhibitory rhomboidních proteáz jsou charakteristické elektrofilním centrem, které cílí na nukleofilní serin v rámci neobvyklé serin-histidinové katalytické dyády rhomboidů. Zatím největší potenciál vykazují inhibitory v podobě peptidyl -ketoamidů s různými substituenty vázanými na dusík ketoamidové skupiny, které byly dříve vyvinuty v naší laboratoři. Jsou velmi účinné, reverzibilní, selektivní a laditelné. Jejich výhodou je také to, že využívají elektrofilní ketoamidovou skupinu, která je součástí i některých již schválených léčiv. Cílem mé práce bylo pokusit se dále zvýšit účinnost těchto...
|
|
|
Inhibitors of rhomboid proteases as tools for cell biology
Kuzmík, Ján ; Stříšovský, Kvido (vedoucí práce) ; Hlouchová, Klára (oponent)
Rhomboidní proteázy jsou intramembránové serinové proteázy. Původně byly objeveny jako proteiny důležité pro zárodečný vývoj Drosophily melanogaster, dnes je však známo, že se nachází napříč všemi skupinami organismů a jsou spojovány s řadou významných onemocnění a patogenů. Příkladem je malárie, úplavice, Parkinsonovo onemocnění, řada typů rakoviny či diabetes. Avšak u řady rhomboidních proteáz dosud neznáme jejich přirozené substráty, a tedy ani jejich funkce není často objasněna na molekulární úrovni. Vývoj jejich specifických inhibitorů je důležitý jednak pro jejich využití jako nástrojů buněčné biologie k objasnění role rhomboidních proteáz, ale také pro jejich potenciální využití ve farmakoterapii. Doposud známé inhibitory rhomboidních proteáz jsou charakteristické elektrofilním centrem, které cílí na nukleofilní serin v rámci neobvyklé serin-histidinové katalytické dyády rhomboidů. Zatím největší potenciál vykazují inhibitory v podobě peptidyl -ketoamidů s různými substituenty vázanými na dusík ketoamidové skupiny, které byly dříve vyvinuty v naší laboratoři. Jsou velmi účinné, reverzibilní, selektivní a laditelné. Jejich výhodou je také to, že využívají elektrofilní ketoamidovou skupinu, která je součástí i některých již schválených léčiv. Cílem mé práce bylo pokusit se dále zvýšit účinnost těchto...
|
|
|
Povrchová exprese CD47 na nádorových kmenových buňkách jako cíl protinádorové léčby
Kuzmík, Ján ; Drbal, Karel (vedoucí práce) ; Černý, Jan (oponent)
CD47 je transmembránový glykoproteín s vysokou mierou expresie na zdravých a nádorových (kmeňových) bunkách. Miera expresie CD47 je záporne korelovaná s prežitím pacientov s nádorovým ochorením. Väzba CD47 so SIRPα, lokalizovanom na fagocyte, spúšťa vnútrobunkovú signalizačnú kaskádu. Konečným účinkom tejto kaskády je defosforylácia nesvalového myozínu IIA, ktorá narúša jeho funkciu a akumuláciu do miesta fagocytickej synapsie. Blokovanie CD47-SIRPα signalizačnej osi za prítomnosti pro-fagocytického signálu indukuje fagocytózu nádorových buniek. Fagocyty následne môžu plniť úlohu antigén prezentujúcich buniek a spustiť protinádorovú T bunkovú odpoveď. Funkcia CD47-SIRPα signalizačnej osi v imunite robí z tejto osi cieľ testovania protinádorovej liečby. Preklinický výskum identifikoval terapeutickú účinnosť blokovania tejto signalizačnej osi. V súčasnosti prebieha prvá fáza klinického testovania. Najčastejším terapeutickým spôsobom blokovania signalizačnej osi CD47-SIRPα je použitie anti-CD47 blokujúcich monoklonálnych protilátok. Použitím týchto protilátok dochádza k miernej anémii. Avšak vyvíjané sú aj alternatívne spôsoby blokovania tejto signalizačnej osi. V tejto bakalárskej práci zhŕňam výskum spojený s blokovaním CD47-SIRPα signalizačnej osi ako protinádorovej liečby.
|
host ::
RSS.