|
|
Vývoj katalytických systémů vhodných pro enantioselektivní přípravu heterocyklických sloučenin
Dočekal, Vojtěch ; Veselý, Jan (vedoucí práce) ; Cibulka, Radek (oponent) ; Pospíšil, Jiří (oponent)
Vývoj metodiky k přípravě komplexních heterocyklických molekul s přesně definovanou orientací funkčních skupin v prostoru je jedna z nejintenzivněji studovaných oblastí syntetické chemie. V poslední dekádě je pro tyto enantioselektivní syntézy významněji využíváno organokatalýzy (vedle katalýzy přechodnými kovy a biokatalýzy), kde asymetrickou indukci zajišťují nízkomolekulární opticky čisté organické molekuly. V této práci je popsáno využití organokatalýzy pro enantioselektivní přípravu heterocyklických sloučenin s potenciální biologickou aktivitou, či zajímavými fyzikálně-chemickými vlastnostmi, ale také pro přípravu enantiomerně obohacených intermediátů vhodných pro přípravu přírodních látek. V první části práce je popsána [4+2] cykloadiční reakce sirných heterocyklických elektronově deficitních alkenů s allenickými sloučeninami. Byla nalezena a optimalizována reakce 3-benzyliden benzo[b]thiofenů s allenoáty katalyzována chirálním terciárním aminem. V optimalizovaných reakčních podmínkách poskytla tato reakce příslušné dihydro-2H-pyrany ve vysokých výtěžcích (až 92 %) a optických čistotách (až 99% ee). Syntetická využitelnost této metody byla demonstrována zjednodušením zpracování pomocí filtrace příslušných dihydro-2H-pyranů přímo z reakční směsi. Druhá část této práce je zaměřena na využití...
|
|
|
Elektrochemické studium nitrokalixarenů
Liška, Alan ; Vojtíšek, Pavel (vedoucí práce) ; Cibulka, Radek (oponent)
V předkládané diplomové práci je prozkoumán průběh postupné redukce řady cone- mono-, di-, tri- a tetranitrokalix[4]arenových derivátů v prostředí bezvodého DMF, vyhodnocena intramolekulární interakce redukovatelných (a redukovaných) center a její důsledky na geometrii výchozí molekuly včetně diskuse povahy radikálových meziproduktů a jejich spinového stavu. Bylo zjištěno, že elektrochemicky generované radikálové anionty nitroskupin (na rozdíl od jejich výchozího elektroneutrálního stavu) mohou sloužit jako ligandy. Proto byla dále prezentována studie komplexotvorných rovnováh redukovaných cone- tetranitrokalix[4]arenů s kationty alkalických kovů. Na příkladu dvou isomerních dinitrokalix[4]arenů, které se liší konformací i elektrochemickou odezvou, byla demonstrována možnost usuzovat z elektrochemických dat na geometrii, resp. konformaci molekul a tím propojit elektrochemii a stereochemii v mezioborovou disciplínu "stereoelektrochemie", která se dosud neetablovala. V závěru práce byla elektrochemicky charakterizována nová série 1,3-alt- tetranitrothiakalix[4]arenů a porovnána s "klasickými" deriváty. Klíčová slova: elektrochemie, kalixareny, stereochemie
|
|
|
Elektrochemie kalixarenů
Liška, Alan ; Ludvík, Jiří (vedoucí práce) ; Zima, Jiří (oponent) ; Cibulka, Radek (oponent)
Předkládaná práce je shrnutím dosud publikovaných a k publikování připravených výsledků na poli elektrochemie kalixarenů. Hlavní důraz je kladen na detailní interpretaci dat získaných při systematickém studiu elektrochemické redukce elektroaktivních derivátů na základě experimentů naměřených na rtuťových elektrodách (pomocí DC-polarografie a cyklické voltametrie) v aprotickém prostředí (DMF). Je zde demonstrováno, že elektrochemie nemusí sloužit pouze k charakterizaci studovaných sloučenin z hlediska redox potenciálů, ale že poskytuje řadu dalších cenných informací. Předmětem studia jsou kalix[4]areny (převážně v konformaci cone-), které, aby je bylo možné zkoumat elektrochemicky, nesou v různých polohách jeden až čtyři redukovatelné substituenty, které slouží jako tzv. "redox sondy". Mezi nejdůležitějšími diskutovanými sériemi látek figurují nitro- a nitrososloučeniny, aldehydy, ketony, nitrily, aldoximy, karboxylové kyseliny a jejich estery, sulfony a estery sulfonových kyselin. Vzájemný vztah mezi redukční odezvou a stereochemickými vlastnostmi je prezentován v nových souvislostech ("stereoelektrochemie"), zejména s ohledem na polohu redukovatelné sondy na benzenovém jádře (para-/meta-), na můstcích, případně na sousedních nebo protilehlých aromatických kruzích. Dále velmi záleží na konformaci...
|
|
|
Enantioselective allylation of dienals and their application in tiacumicin synthesis
Koukal, Petr ; Kotora, Martin (vedoucí práce) ; Cibulka, Radek (oponent) ; Pour, Milan (oponent)
Stávající metodologie katalytické enantioselektivní allylace aldehydů byly aplikovány na konjugované dienaly a později také na haloakrylaldehydy. Vznikající enantiomerně obohacené homoallylalkoholy byly, často ve vysoké enantio- a diastereomerní čistotě, získány reakcemi katalyzovanými buď komerčními Brønstedovskými kyselinami nebo Lewisovskými bázemi vyvinutými naší laboratoří. Následně byl tento postup rozšířen o krotylace a pentenylace, dosud téměř nepublikované nejen v případě těchto výchozích látek. Použitelnost studovaných reakcí v organické syntéze byla demonstrována na přípravě několika přírodních látek či jejich intermediátů.
|
|
|
Synthesis and application of new bipyridine ligands
Bednářová, Eva ; Kotora, Martin (vedoucí práce) ; Cibulka, Radek (oponent) ; Michelet, Véronique (oponent)
2,2'-Bipyridiny a od nich odvozené N,N'-dioxidy tvoří významnou skupinu heteroaromatických sloučenin, které našly uplatnění v různých odvětvích chemie, zvláště pak v asymetrické katalýze. Jednou z nejefektivnějších metod jejich přípravy je kocyklotrimerizace alkynů a nitrilů. Tato práce se zabývá vývojem nové varianty cyklotrimerizace - kocyklotrimerizace halodiynů a nitrilů, která vede k tvorbě 2- a 3-halopyridinů. Tato reakce byla studována na velkém množství substrátů a produkty této reakce byly izolovány v dobrých výtěžcích. Během studie této reakce byla pozorována tvorba neočekávaného produktu halogenové výměny, jehož mechanismus vzniku byl objasněn pomocí jak spektroskopických metod, tak kinetických experimentů. Připravené 2-halopyridiny byly použity jako výchozí látky pro syntézu chirálních 2,2'-bipyridinových ligandů. Klíčovou reakcí byla reduktivní dimerizace 2-halopyridinů na bipyridiny. Výsledné chirální bipyridiny byly poté testovány jako ligandy v několika enantioselektivních reakcích katalyzovaných komplexy kovů, konkrétně v Mukaiyamově aldolové reakci, hydroxymethylaci, konjugované adici, aktivaci C-H vazby indolu a otevírání epoxidového kruhu. V poslední uvedené reakci se komplex skandia s jedním z nově připravených ligandů ukázal být výjimečně aktivní a výsledné produkty byly...
|
|
|
Synthesis of Neuraminidase binders suitable for theranostics
Berenguer Albiñana, Carlos ; Machara, Aleš (vedoucí práce) ; Cibulka, Radek (oponent) ; Soural, Miroslav (oponent)
(Czech) Četná onemocnění dýchacích cest jsou způsobena virem chřipky. Jejich závažnost se liší v závislosti na kmenu viru a na věku a zdraví hostitele. Chřipka je stále velkou zdravotní hrozbou zejména kvůli své přirozené náchylnosti k mutacím. Proto je nezbytné uvádět na trh každý rok nové vakcíny účinné proti mutovaným formám viru a snižovat tak riziko pandemií, které by tyto formy viru mohly vyvolat. Nedávný výskyt kmenů viru rezistentních vůči současné standardní léčbě chřipky (oseltamivir, zanamivir) dokazuje nutnost vývoje nových léčiv. Cílem této disertační práce je přispět k vývoji nových látek účinných proti viru chřipky. Toho může být dosaženo racionálním designem a optimalizací stávajících inhibitorů nebo prostřednictvím vysokokapacitního testování, které může nalézt strukturně nové inhibitory neuraminidasy a RNA-polymerasy. Schéma 1. Přehled strategie použité pro vývoj nových léčiv účinných proti chřipce. Přerušované šipky spojují inhibitory použité pro přípravu sond pro vysokokapacitní testování s enzymy, na které je sondami cíleno. V rámci optimalizace struktury oseltamiviru byly studovány modifikace v pozicích C-3 a C-5. Zatímco změny v pozici C-3 měly za cíl zvýšení aktivity způsobené běžnou mutací H274Y, substituce v pozici C-5 byly použity pro studium vazby inhibitoru do dutiny...
|
|
|
Metabolické účinky suplementace L-karnitinem u hemodialyzovaných nemocných
Cibulka, Roman ; Racek, Jaroslav (vedoucí práce) ; Zima, Tomáš (oponent) ; Eiselt, Jaromír (oponent)
V pilotní studii bylo sledováno 12 nemocných v pravidelném dialyzačním léčení po dobu 9 měsíců, kdy 6 měsíců byli suplementováni KAR 3x týdně (vždy po dialýze 15mg/kg tělesné hmotnosti i.v.). Byl zkoumán účinek KAR na červený krevní obraz, kdy příznivý vliv suplementace byl již opakovaně prokázán, dále pak ovlivnění lipidového metabolismu, stav nutrice, ukazatele metabolismu VR, antioxidační ochrana a některé parametry kalciofosfátového metabolismu [Veselá et al., 2001]. Vzhledem k tomu, že výsledky u 12 nemocných přinesly řadu pozitivních nálezů a i některé nečekané, jako například příznivé ovlivnění hyperfosfatémie dialyzovaných 30 nemocných, rozhodli jsme se provést širší studii, kde bychom mohli tyto první nálezy potvrdit. Hlavním cílem tohoto projektu tedy bylo zaměřit se na vliv suplementace KAR na změny některých metabolických parametrů, který by měly být příznivě ovlivněny podporou intramitochondriální beta-oxidace. Patří k nim vedle metabolismu lipidů a zlepšení nutrice, podle našich předchozích zkušeností, také ovlivnění oxidačního stresu a kalciofosfátového metabolismu a tedy možnost zpomalení rozvoje aterosklerózy a renální kostní choroby u hemodialyzovaných nemocných. Dalším cílem bylo adaptovat ruční fotometrickou metodu na stanovení volného KAR pro použití na automatickém biochemickém...
|
|
|
Preparation of Influenza Neuraminidase and Polymerase Inhibitors
Zima, Václav ; Machara, Aleš (vedoucí práce) ; Cibulka, Radek (oponent) ; Soural, Miroslav (oponent)
Chřipka je infekční onemocnění způsobené virem chřipky. Tento vir způsobuje závažnou virovou infekci, která se snadno přenáší z osoby na osobu během sezonních pandemií. Nejefektivnější způsob jak zabránit infekci, je očkování, nicméně kvůli vysoké mutační schopnosti viru se musí každý rok vakcína přeformulovat. Další způsob, jak bojovat proti chřipce, je podávání antivirotik. Klinické studie izolovaných kmenů ptačí chřipky (H5N1, 2004) a prasečí chřipky (H1N1, 2009) ukázaly na zvyšující se rezistenci vůči známým neuraminidasovým inhibitorům (oseltamivir, zanamivir). Tato resistence je zapříčiněna strukturními změnami v blízkosti katalytického místa enzymu. Výše zmíněné skutečnosti jsou motivací pro vývoj nových neuraminidasových inhibitorů a také pro vývoj inhibitorů, které cílí na jiné chřipkové enzymy. Tato práce se zabývá návrhem a přípravou nových inhibitorů chřipkové neuraminidasy a RNA-dependentní RNA polymerasy (konkrétně na PA podjednotku a skladbu PA-PB1 heterodimeru, Schéma 1). Inhibitory chřipkové neuraminidasy byly připraveny pomocí modifikace oseltamiviru v pozici C-5. Oselatamivir byl následně modifikován skupinami, které byly navržené tak, aby vytvářely interakce v kavitě-150. Byly změřeny aktivity nových derivátů oseltamiviru proti dvěma kmenům chřipky. Další část disertační práce...
|
|
|
Synthesis and reactivity of hypervalent sulfur fluorides
Ajenjo, Javier ; Beier, Petr (vedoucí práce) ; Jahn, Ullrich (oponent) ; Cibulka, Radek (oponent)
Pentafluorsulfanylová skupina vykazuje pozoruhodné a jedinečné vlastnosti, zahrnující velký dipólový moment, vysokou elektronegativitu, lipofilitu nebo termální a chemickou stabilitu. Doposud bylo nicméně vyvinuto pouze několik syntetických metod pro přípravu arylpentafluorsulfanylových sloučenin. Cílem této práce je zvýšení dostupnosti a přístupnosti arylpentafluorsulfanylových sloučenin. V první části této práce je popsána syntéza arylsulfopentafluoridů pomocí fluorace diaryldisulfidů elementárním fluorem. Dnes se tato syntetická strategie používá v průmyslu v multikilogramovém měřítku. Tato syntetická metoda je však omezena pouze na 3- a 4-nitro-1- (pentafluorsulfanyl)benzeny. Stejným způsobem byla v této práci provedena syntéza různě para-, meta- a ortho-substituovaných-(pentafluorsulfanyl)benzenů. Druhá část práce se zabývá derivatizací arylsulfopentafluoridů, kde pomocí přímé fluorace 3-nitro- 1-(pentafluorsulfanyl)benzenu vzniká 3-fluor-5-nitro-1-(pentafluorsulfanyl)benzen. Tato sloučenina byla dále drivatizována dvěma odlišnými přístupy: nukleofilní aromatickou substitucí (SNAr) a pomoci takzvané VNS reakce.
|
|
|
Synthesis and application of new bipyridine ligands
Bednářová, Eva ; Kotora, Martin (vedoucí práce) ; Cibulka, Radek (oponent) ; Michelet, Véronique (oponent)
2,2'-Bipyridiny a od nich odvozené N,N'-dioxidy tvoří významnou skupinu heteroaromatických sloučenin, které našly uplatnění v různých odvětvích chemie, zvláště pak v asymetrické katalýze. Jednou z nejefektivnějších metod jejich přípravy je kocyklotrimerizace alkynů a nitrilů. Tato práce se zabývá vývojem nové varianty cyklotrimerizace - kocyklotrimerizace halodiynů a nitrilů, která vede k tvorbě 2- a 3-halopyridinů. Tato reakce byla studována na velkém množství substrátů a produkty této reakce byly izolovány v dobrých výtěžcích. Během studie této reakce byla pozorována tvorba neočekávaného produktu halogenové výměny, jehož mechanismus vzniku byl objasněn pomocí jak spektroskopických metod, tak kinetických experimentů. Připravené 2-halopyridiny byly použity jako výchozí látky pro syntézu chirálních 2,2'-bipyridinových ligandů. Klíčovou reakcí byla reduktivní dimerizace 2-halopyridinů na bipyridiny. Výsledné chirální bipyridiny byly poté testovány jako ligandy v několika enantioselektivních reakcích katalyzovaných komplexy kovů, konkrétně v Mukaiyamově aldolové reakci, hydroxymethylaci, konjugované adici, aktivaci C-H vazby indolu a otevírání epoxidového kruhu. V poslední uvedené reakci se komplex skandia s jedním z nově připravených ligandů ukázal být výjimečně aktivní a výsledné produkty byly...
|
host ::
RSS.