|
|
Identifikace dědičných faktorů ovlivňujících vznik karcinomu pankreatu a dalších solidních tumorů
Král, Jan ; Janatová, Markéta (vedoucí práce) ; Hojný, Jan (oponent) ; Šeborová, Karolína (oponent)
Karcinom pankreatu (PDAC) patří mezi nádorová onemocnění s jednou z nejhorších prognóz. Karcinom endometria (EC) je nejčastějším gynekologickým nádorovým onemocněním. Genetické pozadí u nádorových onemocnění je vysoce heterogenní a liší se mezi populacemi. Vyšetřili jsme DNA 226 pacientů s PDAC a 527 pacientek s EC pomocí panelového sekvenování nové generace. Cílové geny jsme rozdělili na hlavní predispoziční geny (11 pro PDAC, 19 pro EC) a ostatní kandidátní geny. Pacientky s EC byly rozděleny do skupin na základě splnění indikačních kritérií k zárodečnému genetickému testování. Použili jsme dvě skupiny populačně specifických kontrol (kontroly bez nádorového onemocnění a populační kontroly). Zárodečné patogenní varianty (PV) v hlavních predispozičních genech byly nalezeny u 18 (8,0 %) pacientů s PDAC. Nejčastěji mutovaným genem byl BRCA2 (50 % nosičů). Signifikantně zvýšené riziko vzniku PDAC bylo u nosičů mutací v genech BRCA1 (OR = 10,4; p = 0,04), BRCA2 (OR = 6,4; p = 0,0009) a CHEK2 (OR = 17,5; p = 0,003). Přítomnost mutace v genech podílejících se na procesech homologní rekombinace byla spojena s lepší dobou přežití pacientů. U pacientek s EC byly zárodečné PV v hlavních predispozičních genech nalezeny v 60 (11,4 %) případech. Nosičky mutací v genech Lynchova syndromu (LS) měly významně...
|
|
|
Molekulární biomarkery účinnosti protinádorových léčiv v experimentálních modelech a u pacientů se solidními nádory
Šeborová, Karolína ; Václavíková, Radka (vedoucí práce) ; Mohelníková Duchoňová, Beatrice (oponent) ; Indra, Radek (oponent)
Souhrn Karcinom ovarií je heterogenní skupinou onemocnění zpravidla epiteliálního původu. Naprostá většina diagnostikovaných případů je tzv. high-grade serózní karcinom, který tvoří přes 80 % všech odhalených případů. Karcinom ovarií je jednou z nejčastějších příčin úmrtí žen na gynekologické malignity. Hlavními příčinami vysoké úmrtnosti je diagnostika onemocnění až v pozdějších fázích onemocnění z důvodu dlouhodobého bezpříznakovému průběhu. Druhou důležitou příčinou je rozvoj mnohočetné rezistence k podávané léčbě, která je stále u většiny pacientek založena na kombinaci paklitaxelu a platinových derivátů - cisplatina či karboplatina. Toto jsou jedny z důvodů, které motivují vědce k hledání nových biomarkerů, které by mohly pomoci odhalit onemocnění v brzkých stádiích, nebo sledovat úspěšnost léčby a předpovědět rozvoj rezistence. Molekulární charakterizace nádorových onemocnění obecně může také objevit nové terapeutické cíle. Rozvoj rezistence, k již existujícím léčivům podněcuje směřování vědců k přípravě nových léčiv, které by byly zejména účinné proti již rezistentním nádorům. Hlavním cílem předkládané práce bylo rozšířit informace o molekulárním profilu karcinomu ovarií, odhalit prognostické a prediktivní molekulární biomarkery ovariálního karcinomu a identifikovat geny hrající roli ve vzniku a...
|
|
|
Exprese genu TP53 na úrovni mRNA u pacientů s myelodysplastickým syndromem
Šeborová, Karolína ; Beličková, Monika (vedoucí práce) ; Španielová, Hana (oponent)
Myelodysplastický syndrom (MDS) je heterogenní skupinou onemocnění, pro které je charakteristická neefektivní hematopoéza zapříčiněná poškozením diferenciace pluripotentní hematopoetické kmenové buňky. Mutace v genu TP53 se nacházející přibližně u 10 % MDS pacientů a jsou negativním prognostickým faktorem. Stejný efekt jako mutace může mít i změněná exprese genu TP53. Mutace či deregulovaná exprese tohoto genu mají vliv na mnoho buněčných procesů včetně apoptózy, procesu oprav DNA, růstu buněk a angiogeneze. V této práci byly studovány hladiny expresí mRNA jednotlivých genů zahrnutých v signální dráze p53 v CD34+ pluripotentních hematopoetických buňkách kostní dřeně pacientů s MDS v nízkém riziku. Pacienti s MDS vykazovali ve srovnání se zdravými jedinci zvýšenou expresi genů indukující apoptózu, regulující buněčný cyklus a opravy DNA (BAX, BBC3, CCNE1, CDC25A, CDKN1A, FAS, GADD45A). Pacienti s mutací TP53 měli sníženou expresi apoptotických genů (BAX, PIDD, TRAF2) a zvýšenou expresi genu inhibujícího apoptózu (BCL2A1), což ukazuje na sníženou aktivitu drah apoptózy, čímž může patologický klon buněk získat růstovou výhodu. Deregulace 21 genů (BAX, BBC3, EGR1, KAT2B, MDM2 atd.) byla pozorována při porovnání pacientů s del(5q) a bez delece. Z univariantní analýzy vyplynulo, že kromě mutace TP53 má i...
|
|
|
Metylace DNA u hematoonkologických onemocnění
Šeborová, Karolína ; Beličková, Monika (vedoucí práce) ; Vopálenský, Václav (oponent)
Metylace DNA je jednou z nejčastějších epigenetických modifikací, při které dochází k přenosu metylové skupiny z donorové molekuly S-adenosyl-L-metioninu na 5'pozici cytosinu za vzniku 5-metylcytosinu. Tato reakce je katalyzována DNA metyltransferázami. Epigenetická modifikace hraje důležitou roli v regulaci transkripce, genomovém imprintingu, inaktivaci X-chromozómu a vývoji organismu. Právě její role v regulaci transkripce je důležitá u nádorových onemocnění. Zejména její aberantní formou, hypermetylací, může docházet k umlčení transkripce tumor supresorových genů vedoucí k progresi nádorového onemocnění. Klíčová slova: metylace DNA, demetylační léčba, hematoonkologická onemocnění, metody detekce, myelodysplastický syndrom
|
host ::
RSS.