|
|
Molecular mechanisms of sensitivity and resistance towards chemotherapeutics in most frequent solid cancers
Čumová, Andrea ; Vodička, Pavel (vedoucí práce) ; Černá, Marie (oponent) ; Hlaváč, Viktor (oponent)
Navzdory velkému úsilí je hlavní překážkou léčby rakoviny nízká odpověď na konvenční chemoterapeutika a/nebo rezistence. Chemorezistence způsobuje relaps rakoviny a tvorbu metastáz, což dramaticky ztěžuje prognózu pacientů. Odhaduje se, že přibližně 90 % úmrtí na rakovinu lze přímo či nepřímo přičíst chemorezistenci. Existuje několik vnitřních nebo získaných buněčných mechanismů chemorezistence nádorů, přičemž jedním z klíčových viníků ovlivňujících odpověď nádorových buněk na chemoterapeutika je oprava DNA. To vychází ze základního principu jejich působení, neboť většina chemoterapeutik je navržena tak, aby zvyšovala poškození DNA a inhibovala její opravu nebo odpověď na poškození DNA, což v konečném důsledku vyvolává smrt maligních buněk. Pochopení složitých mechanismů opravy DNA a její regulace je proto nezbytné pro cílenější a účinnější léčbu pacientů s rakovinou. V této disertační práci jsme se pokusili objasnit některé regulační mechanismy opravy DNA a jejich vliv na odpověď na konvenční chemoterapeutika. Potvrdili jsme, že jednonukleotidové polymorfismy ve vazebných místech mikroRNAv DNAreparačních genech mohou ovlivňovat přežití pacientů a jejich odpověď na protinádorovou léčbu. Zkoumali jsme roli miR-140 u kolorektálního karcinomu a zjistili jsme, že miR-140 zlepšuje odpověď na...
|
|
|
Genetické faktory podílející se na vzniku metabolického syndromu
Mirchi, Lukáš Farhád ; Liška, František (vedoucí práce) ; Černá, Marie (oponent) ; Mlejnek, Petr (oponent)
Metabolický syndrom je celosvětově vysoce prevalentní onemocnění charakterizované přítomností alespoň tří z následujících znaků: abdominální obezity, hypertenze, diabetu mellitu, vyšší hladiny LDL cholesterolu či snížené hladiny HDL cholesterolu. Metabolický syndrom je komplexní onemocnění, při kterém je fenotyp daného jedince determinován výslednicí interakce genomu a faktorů prostředí. Bohužel se v současné době metabolický syndrom díky své nezastavitelně rostoucí incidenci jeví jako celosvětová neinfekční pandemie představující významnou socioekonomickou zátěž. Pochopení genetického pozadí metabolického syndromu za pomocí geneticky definovaných savčích modelů představuje jednu ze strategií ke zlepšení možností boje s MetS a jeho zdravotnámi následky. Cíl této dizertační práce je poodkrýt genetické pozadí metabolického syndromu a to za pomoci komparativní transkriptomické analýzy relevantních orgánů geneticky definovaných potkaních modelů. K popisu genetické architektury metabolického syndromu jsme provedli tři nezávislé experimenty. Nejprve jsme pomocí komparativní transkriptomické analýzy mezi levými srdečními komorami kmene SHR a jeho minimálního kongenního kmene PD5, charakterizovaným mj. menší mírou fibrózy myokardu, identifikovali zvýšenou expresi genu Nr4a1/Nur77 u kmene PD5 a dále...
|
|
|
The effect of specific dietary intervention on inflammatory activation of innate immunity in patients with stabilized celiac disease
Selková, Katarína ; Daňková, Pavlína (vedoucí práce) ; Černá, Marie (oponent)
Úvod: Celiakia je komplexná autoimunitná choroba vyvolaná u geneticky predisponovaných jedincov po požití obilnín obsahujúcich lepok. Monocyty ako hlavné efektorové bunky vrodenej imunity hrajú nezanedbateľnú úlohu v rozvoji imunitnej odpovede v reakcii na patogénne a cudzorodé agens i v rámci patogenézy celiakie. Jedinou efektívnou liečbou celiakie je prísne a celoživotné dodržiavanie bezlepkovej diéty, pričom stravovacie voľby majú kľúčový význam pri regulácii tohto ochorenia. Ovos sa objavil ako kontroverzná, no nutrične bohatá možnosť, ako rozšíriť bezlepkovú diétu o zdroj bohatý na vlákninu, mikro- a makroživiny. Preto sme sa v rámci tejto diplomovej práce zamerali na to, ako vrodený imunitný systém, konkrétne monocyty, interagujú s avenínovými peptidmi vybraného kultivaru bezlepkového ovsa a či dochádza v reakcii na jeho konzumáciu k imunitnej reakcii detekovateľnej na molekulárnej úrovni. Materiál a metódy: Do štúdie bolo zahrnutých 39 pacientov so stabilizovanou celiakiou, ktorí po dobu 14 dní konzumovali denne 50 g surových ovsených vločiek vybraného kultivaru. Z plnej krvi boli pred začiatkom štúdie a po jej ukončení vyizolované CD14+ monocyty pomocou imunomagnetickej separácie, u ktorých boli stanovované expresie mRNA TLR2, TLR4, TNFα, IL8 a IL1 pomocou kvantitatívnej polymerázovej...
|
|
| |
|
|
Návrh variantního financování rekonstrukce náměstí v Třebíči
Hykolli, Nikolas ; Černá, Marie (oponent) ; Vaňková, Lucie (vedoucí práce)
Diplomová práce se zabývá návrhem možného způsobu financování rekonstrukce Karlova náměstí v Třebíči a výběrem optimální varianty. V teoretické části jsou shrnuty všechny důležité pojmy, které souvisí s tématem diplomové práce. Jedná se o veřejnou správu v České republice, centrální a místní rozpočtové soustavy, výběrová řízení a zdroje financování. V praktické části jsou nalezeny způsoby financování městské investice a to, jak vlastní, tak cizí. Mezi které lze zařadit úvěry a dotační tituly.
|
|
|
Role protilátek proti HLA a non HLA antigenům pro transplantace orgánů.
Svobodová, Eva ; Slavčev, Antonij (vedoucí práce) ; Mrázek, František (oponent) ; Černá, Marie (oponent)
Rejekce je významnou komplikací po transplantaci a také za jeden z hlavních důvodů ztráty funkce štěpu. Je vyvolána odpovědí imunitního systému příjemce orgánu na základě setkání s neshodnými HLA (Human Leukocyte Antigen) a non HLA antigeny dárce. Na tomto procesu se podílí všechny složky imunitního systému a podle převahy jednotlivých reakcí lze rejekce rozdělit na T-buňkami zprostředkovanou rejekci (T cell-mediated rejection, TCMR) a protilátkami zprostředkovanou rejekci (antibody-mediated rejection, AMR). Rejekce se může vyvinout bezprostředně po transplantaci v akutní formě, či jako chronická forma v průběhu několika, někdy až desítek, let po transplantaci. Diagnostika rejekce se určuje dle klinického obrazu, laboratorních vyšetření (včetně detekce donor specifických protilátek, DSA) a histologického nálezu v biopsiích. Nově jsou využívány znalosti validovaných genových expresí z molekulárního mikroskopu (MMDX) a další diagnostické testy. Jednotlivé fenotypy rejekce jsou hodnoceny a revidovány dle mezinárodní patologické klasifikace. Tato práce byla zaměřena na analýzu imunologických faktorů ve vztahu k T-buňkami a protilátkami zprostředkované rejekci po transplantaci orgánů. Zabývá stanovením DSA v relaci k predikci, diagnostice a léčbě rejekce u pacientů po transplantaci srdce. Dle získaných...
|
|
|
Vliv výživy matek v těhotenství na metylaci genomu novorozenců
Pavlíková, Jitka ; Rössner, Pavel (vedoucí práce) ; Černá, Marie (oponent) ; Hlaváč, Viktor (oponent)
Strava matky v období těhotenství je významným faktorem podílejícím se na epigenetickém programování potomků. Na epigenom mají kromě nutričního hlediska vliv také případné kontaminující látky, které se mohou ve stravě těhotných žen vyskytovat. Důležitou skupinou těchto možných kontaminantů jsou perzistentní organické polutanty, což jsou sloučeniny většinou antropogenního původu, které dlouhodobě přetrvávají v životním prostředí, stávají se součástí potravních řetězců a část z nich se akumuluje v živých organismech. Pro své nepříznivé účinky na organismy jsou tyto látky sledovány a používání některých z nich bylo již zakázáno nebo alespoň významně omezeno. Cílem této práce bylo zjistit, zda je kvalita stravy těhotných žen v České republice z hlediska nutrice i kontaminace perzistentními organickým polutanty natolik rozdílná, že se tyto rozdíly mohou odrazit v metylomu novorozenců. Byla analyzována strava 49 těhotných žen z regionu Karviná a České Budějovice. Tyto ženy v posledním měsíci těhotenství po dobu jednoho týdne podrobně zaznamenávaly veškerou snědenou stravu a zároveň čtvrtinu této stravy shromažďovaly do krabiček (jedna krabička na jeden den). Ze záznamů stravy byly získány informace o množství a kvalitě stravy a v sesbíraných vzorcích byla stanovena koncentrace 67 různých perzistentních...
|
|
|
Mechanismy prezentace antigenu v etiopatogenezi celiakie.
Hudec, Michael ; Černá, Marie (vedoucí práce) ; Hrdý, Jiří (oponent) ; Slavčev, Antonij (oponent)
1 ABSTRAKT Celiakie (CeD) je chronické autoimunitní onemocnění, které se rozvíjí jako odpověď imunitního systému na přítomnost lepku (glutenu) v tenkém střevě. CeD se projevuje nejen klasickými střevními příznaky: bolest břicha, obstipace nebo diarrhea, ale i celkovými méně běžnými příznaky: anémie, osteoporóza, psychiatrické poruchy či poruchy menstruačního cyklu. HLA rizikové alely predisponující ke vzniku celiakie jsou HLA-DQ2 (DQA1*05:01 / DQB1*02:01) a HLA-DQ8 (DQA1*03:01 / DQB1*03:02). Další polymorfismy asociované s celiakií ležící mimo HLA lokus (6p21.3) se nacházejí v oblastech 5q32 a 19p13, avšak s neobjasněnou souvislostí s rozvojem CeD. Glykoproteiny HLA II. třídy jsou exprimovány na buňkách prezentujících antigen (APC), mezi které patří dendritické buňky, makrofágy a B lymfocyty. Jedním z několika možných prekurzorů dendritických buněk jsou monocyty, které cirkulují v krevním řečišti. Odchylky ve frekvenci intermediárních monocytů jsou přímo asociovány s autoimunitními onemocněními, jako jsou Crohnova choroba či revmatoidní artritida. Je známo, že monocyty pacientů s CeD reagují na přítomnost glutenu prozánětlivě. Z toho lze vyvodit, že v případě CeD vzniká odpověď na gluten dříve, než aktivací T lymfocytů specifických na gluten. Konvenční způsob přímé interakce imunitních buněk je dnes...
|
|
|
Epigenetické regulace genové exprese při nádorové progresi a latenci viru HIV-1
Kovářová, Denisa ; Hejnar, Jiří (vedoucí práce) ; Černá, Marie (oponent) ; Rösel, Daniel (oponent)
Epigenetické mechanizmy transkripční regulace a modulace genové exprese pomocí RNA interference se staly významnými nástroji pro studium řady buněčných mechanizmů včetně nádorové progrese a virové latence Pokroky v profilování genové exprese poskytují nástroj k detekci kandidátních genů zúčastněných v tomto komplexním procesu a přináší další možnosti v diagnostice a specifické léčbě nádorových onemocnění. V této práci porovnávám pomocí mikročipové technologie expresní profily metastázující a nemetastázující linie buněk trasformovaných genem v-src. Transkripční faktor homeodomain only protein X (HOPX) byl identifikován jako jeden z diferenciálně exprimovaných genů. Aktivita genu HOPX v různých typech nádorů bývá kontolována zejména metylací jeho promotoru. Roli HOPX v metastatickém procesu jsem potvrdila inokulací buněk s modulovanou expresí HOPX do syngenních kuřat. Po snížení exprese HOPX pomocí shRNA vykazovala původně metastázující linie menší metastatickou kapacitu in vivo. Další genomová analýza identifikovala soubor genů ovlivněných sníženou expresí HOPX. Tato data demonstrují, že HOPX je gen asociovaný s metastázováním a snížení jeho exprese vede k potlačení metastatické aktivity buněk transformovaných genem v-src změnou expresních vzorců. Ve druhém projektu jsem se věnovala latenci viru...
|
|
|
Strong Epistasis in Genetics of Leishmaniasis - Identification of Genes and Mechanisms
Krayem, Imtissal ; Lipoldová, Marie (vedoucí práce) ; Černá, Marie (oponent) ; Krulová, Magdaléna (oponent)
Leishmanióza, onemocnění způsobené parazity rodu Leishmania, patří z hlediska nemocnosti a úmrtnosti k nejčastějším opomíjeným tropickým nemocem. Genotyp infikovaného organismu je důležitým faktorem, který ovlivňuje náchylnost k tomuto onemocnění a jeho projevům. Pro studium lidského onemocnění pomocí myších modelů je zapotřebí několik kmenů, které by mohly společně representovat různé lidské patofyziologie. V této práci jsme zkoumali genetický vliv na klidové hladiny imunitních buněk u myší, protože tyto klidové hladiny mohou ovlivňovat vnímavost k mnoha chorobám, včetně infekčních onemocnění; a provedli jsme systematický přehled úlohy genetiky hostitele a cytokinů při infekcích způsobených leishmaniemi. Dále jsme použili systémovou genetiku k mapování genů způsobujících náchylnost k leishmanióze a k identifikaci dalších mechanismů řídících reakci na parazity rodu Leishmania. Také jsme přesně zmapovali lokus Leishmania major response 15 (Lmr15) kontrolující odpověď k L. major, abychom funkčně charakterizovali jeho roli a identifikovali nové potenciální kandidátní geny regulující odpověď k tomuto patogenu. Nakonec jsme prokázali novou úlohu guanylátových vazebných proteinů 2b a 5 v rezistenci vůči L. major. Kmen B10.O20, nesoucí 3,6 % genů odvozených od O20 na genetickém pozadí C57BL/10, které se...
|
host ::
RSS.