|
|
Synthesis of novel types of annulated deazapurine nucleosides with potential biological activity
Tichý, Michal ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Dvořák, Dalimil (oponent) ; Hlaváč, Jan (oponent)
Tato práce popisuje syntézy a biologické aktivity dvou typů kondenzovaných 7-deazapurinových nukleosidů, které byly navrženy jako prodloužená analoga 6-hetaryl-7- deazapurinových a 6-amino-7-hetaryl-7-deazapurinových nukleosidů, známých účinných cytostatik. Nejprve byla vyvinuta multigramová syntéza (di)chlor-9H-[4,5-b]pyrimidoindolů, vycházející ze snadno dostupných chlornitrobenzenů. Pyrimidoindoly byly úspěšně glykosylovány a použity na syntézu 4-hetaryl-6-chlor-, 4,6-bis(hetaryl)-, 4-amino-6-hetaryl-, 4-amino-5-hetaryl- pyrimidoindolových ribonukleosidů a také pyrimidoindolových nukleosidů substituovaných v poloze 4. Hetarylové skupiny byly zavedeny do polohy 4 pomocí Suzukiho nebo Stilleho cross-couplingové reakce. Pro úspěšné provedení reakce s nereaktivním chlorem v poloze 6 bylo nutné najít vhodný katalytický systém a upravit standardní reakční podmínky. Bylo vyzkoušeno několik ligandů, přičemž nejlepší výsledky byly získány při použití ligandu X-Phos. Protože chlor v poloze 4 je aktivovaný pro nukleofilní substituci, amino a dimethylamino deriváty byly připraveny reakcí s vodným amoniakem, respektive s dimethylaminem. Látky nesoucí alkylovou skupinu v poloze 4 byly získány palladiem katalyzovanou alkylací pomocí trialkylhliníku nebo Negishiho reakcí v případě cyklopropyl derivátu. Cílové...
|
|
|
I. Synthesis and Application of N-Silyloxy Enamines II. Helquats: Synthesis and Properties
Sonawane, Manoj Rambhau ; Teplý, Filip (vedoucí práce) ; Dvořák, Dalimil (oponent) ; Veselý, Jan (oponent)
1. Abstrakt Tato práce je rozdělena do dvou částí. V první části této práce je uvedena chemie N-silyloxy enaminů. V úvodní sekci je zmíněna krátký přehled chemie enaminů, N,N-bis(silyloxy)enaminů (BENA) a N-silyloxy enaminů včetně jejich přípravy, reaktivity, srovnání jejich nucleofilicity s enoláty a silyl-enol ethery a použití enaminů v aldolových reakcích. Rovněž jsou stručně diskutovány syntetické výzvy pro asymetrické cross-aldolové reakce aldehydů. Část výsledky a diskuze popisuje syntézu N-silyloxy enaminů z aldehydů a využití N-(trimethylsilyloxy) enaminů jako nových synthonů aldehyd-enolátů pro obecné, efektivní a diastereoselektivní reakce aldolového typu s ketaly a acetaly. Taktéž je v práci vysvětlena syn-diastereoselektivita u β-methoxy nitronových produktů a jejich převedení na příslušné β-methoxy aldehydy. Dále je v textu popsána syntéza N- (trimethylsilyloxy) enaminů z ketonů. V druhé části této práce je popsána syntéza nových symetrických a nesymetrických helquatů. V úvodní části je zmíněna historie N-heteroaromatických kationtů včetně jejich přirozeného výskytu a syntetické využitelnosti, jakožto i využití v organokatalýze, molekulární biologii a chemii barviv. Následuje krátká zmínka o helicenech, viologenech, azoniahelicenech a helquatech. Část výsledky a diskuze popisuje syntézu devíti...
|
|
|
Total Synthesis of (-) - Methoxyestrone
Betík, Robert ; Kotora, Martin (vedoucí práce) ; Dvořák, Dalimil (oponent) ; Jahn, Ullrich (oponent)
Czech Abstract Tato práce popisuje novou diastereoselektivní syntézu estronového prekurzoru a novou enantioselektivní syntézu (-)-methoxyestronu. Diastereoselektivní strategie byla založena na dvou Bu2ZrCp2 zprostředkovaných reakcích a Pauson-Khandove cyklokarbonylaci. Tímto postupem byl diastereoselektivně připraven 17-methyl-16- ketoestratetraen, jehož chemoslektivní redukce ve finálním kroku syntézy poskytla známý prekurzor estronu 17-methylestratetraen. Klíčovým krokem enantioselektivní syntézy byla konjugovaná adice vinylmagnesiumbromidu na aldimín připravený z 1-formyl-3,4-dihydo-6- methoxynaftalenu a t-butyl esteru (L)-t-leucinu, která poskytla klíčový chirální intermediát 1- formyl-3,4-dihydro-6-methoxy-2-vinylnaftalen s vynikající enantioselektivitiou > 98 % ee. Následné transformace vedly k vytvoření bicyklického enynu. Pauson-Khandova cyklokarbonylace enynu a chemoselektivní redukci keto skupiny ve vzniklém tetracyklickém intermediátu poskytla 17-methylestratetraen, který byl převeden na (-)-methoxyestron známým postupem.
|
|
|
Synthesis of C-organyldeoxyriboside and C-organylriboside derivatives mediated by catalysis of transition metal complexes
Bobula, Tomáš ; Kotora, Martin (vedoucí práce) ; Dvořák, Dalimil (oponent) ; Veselý, Jan (oponent)
Náplňou predloženej dizertačnej práce bolo preskúmanie reaktivity trojných väzieb C- alkinylribozidov a C-alkinyldeoxyribozidov s využitím organokatalýzy komplexov prechodných kovov (Pd, Rh, Ru, Ir, Fe, Ni). Moja pozornosť bola súčasne zameraná aj na vývoj alternatívnej metódy prípravy substituovaných alkinylferocénových derivátov. Aplikované syntetické prístupy vychádzali z [2+2+2] cyklotrimerizačných reakcií, kros- kaplingových reakcií Sonogashi-rového typu a metatetických reakcií trojných väzieb. Finálnymi látkami boli C-arylribozidy, C-aryl-/C-hetarylalkinyldeoxyribozidy a aryl- /alkyletinylferocény. Ciele predloženej práce možno rozdeliť do 3 základných oblastí. Prvou z nich je príprava C-organylribozidov s využitím [2+2+2] cyklotrimerizačných reakcií. Jedná sa o tvorbu benzénového kruhu z etinylribofuranózy a dvoch trojných väzieb -diínu. Vzniknuté produkty poskytujú sériu hydrolyticky stabilnejších C-ribozidov v porovnaní s prirodzene sa vyskytujúcimi zástupcami nukleozidov na báze pyrimidínu. Druhý cieľ je rovnako zameraný do oblasti prípravy C-nukleozidov. V tomto prípade sa jedná o deoxyribofuranózové deriváty, ktoré boli pripravené modifikovanou Sonogashirovou reakciou. Optimalizácia reakčných podmienok Sonogashirovej reakcie viedla k príprave pestrej palety aryl-, hetaryl- a...
|
|
|
Phosphinoferrocene conjugates of selected amino acids
Tauchman, Jiří ; Štěpnička, Petr (vedoucí práce) ; Růžička, Aleš (oponent) ; Dvořák, Dalimil (oponent)
Série chirálních amidů byla připravena reakcí 1'-(difenylfosfino)ferrocene-1-karboxylové kyseliny nebo jejích planárně chirálních 1,2-izomerů s methylestery aminokyselin v přítomnosti činidel používaných v peptidové syntéze. Získané fosfinoamidy byly testovány jako ligandy v mědí katalyzované enantioselektivní konjugované adici diethylzinku na chalkony a v enantioselektivních allylových substitučních reakcí (alkylace, aminace a etherifikace) 1,3-difenylallyl acetátu s odpovídajícími nukleofily. Katalytické testy zahrnovaly optimalizaci reakčních parametrů jako je např. volba rozpouštědla, reakční teploty, báze a poměr ligandu a kovu. Donory odvozené od Hdpf prokázaly lepší katalytické vlastnosti v obou reakcích než jejich planárně chirální analoga. Rovněž bylo připraveno a strukturně charakterizováno několik modelových komplexů s těmito ligandy za účelem vysvětlení katalytických výsledků a objasnění vlivu struktury ligandu. Reakcemi (η6 -aren)ruthenatých prekurzorů a příslušného Hdpf-glycinového konjugátu byly dále připraveny tři série achirálních komplexů: neutrální komplexy typu [(aren)RuCl2(Hdpf-Gly(R)-κP)] (aren = benzen, p-cymen, hexamethylbenzen; R = OMe, NH2, OH) a také příslušné mono- a dikationtové komplexy připravené substitucí chloro ligadů acetonitrilem. Tyto nabité částice byly...
|
|
|
Modulární syntéza steroidních sloučenin pomocí Negishiho činidla
Herrmann, Pavel ; Kotora, Martin (vedoucí práce) ; Kroutil, Jiří (oponent) ; Dvořák, Dalimil (oponent) ; Starý, Ivo (oponent)
4, Závěr . Na mode|ovém případě by|a demonstrována provedite|nost navrhované syntetické s:rategie. Podaři|o se ukázat, Že je moŽné postupně vystavět tetracyklický steroidní ske|et :cmocí opakovaného pouŽití stechiometrické reakce s Negishiho činid|em, nás|edované ln slťu a||y|ací. Steroidní ske|et 9 by| získán ve 4 krocích ze substrátu 5, ce|kově B krocích z komerčně dostupné ýchozí|átky (schéma 32)' Schéma 32 .N--\E|o2c. /_ - ano\f-? 3xculPuz enor /-.,|tť.{-Fo/ - ^ x lr-rlFrEto2C .* BnoJ šona" - BnoJ \-\-/ 2 Tato metodika by|a úspěšněpouŽita na syntézu ske|etů estra..l,3'5(10)-trien-16- onu a 3-methoxyestra-,1 ,3,5(.10).trien-16.onu ce|kově v 6 respektive 7 krocích z komerčně coStupné 2-brom-5.methoxybenzoové kyseIiny (schéma 33). Schéma 33 í\í., -= ^/nVco,H -* *-\z\'oun 3 x Cp2ZrBu2 R=H,MeO Cyk|izačně-a||y|ačníreakcí byla připravena řada různě substituovaných pokroči|ýcn intermediátů. Některé z těchto prekurzorů by|y použity při ap|ikaci zirkonocenové metodiky na formá|ní totá|ní syntézu rac.estronu' By| připraven popsaný prekurzor estronu 49 z pokročiléhointermediátu 20 za pouŽití dvou zirkonocenových kroků a jedné kruhotvorné metathesy. Ce|kem se jedna|o o 7 kroků z komerčně dostupné 2-brom.5-methoxybenzoové kyse|iny (schéma 34). Prekurzor estronu 49 |ze převést na estron ve 2 krocích. 33 Schéma 34...
|
|
| |
|
|
Syntéza a cytostatická aktivita 3,5-disubstituovaných pentenolidů analogických gelastatinu
Pavlík, Jan ; Pour, Milan (vedoucí práce) ; Starý, Ivo (oponent) ; Dvořák, Dalimil (oponent)
V rámci této disertační práce byla připravena rozsáhlá série 5-(acyloxymethyl)-3-aryl- 5,6-dihydro-2H-pyran-2-onů a zkoumána jejich cytostatická aktivita. Klíčovými kroky přípravy látek byla alkylace esterů substituovaných fenyloctových kyselin 2-jodmethyl-5,5-dimethyl-1,3- dioxanem a následná cyklizace za vzniku nasyceného laktonu, do kterého byla v další fázi zavedena dvojná vazba. Některé z cílových látek se vyznačují zajímavou cytostatickou aktivitou (IC50 < 10 µmol/L) vůči sérii standardních buněčných linií zahrnujících leukemické buňky i linie odvozené od pevných nádorů. Pozoruhodná je zejména aktivita vůči linii buněk kolorektálního karcinomu HT29, která je rezistentní vůči kombinaci běžně používaných cytostatik. V další části je popsán vývoj syntézy 5-alkylidenových analog těchto látek, která jsou rovněž analogická biologicky aktivním přírodním látkám, jako jsou např. gelastatiny a CR377. Vyvinutý postup využívá 2-jodallylových alkoholů jako výchozích látek, které jsou na cílové 3- substituované-5-alkylidenpentenolidy převedeny pomocí série Pd-katalyzovaných reakcí, tj. Sonogashirovy reakce s methyl-propiolátem, stereoselektivní hydrostannylace, cyklizace na 5- alkyliden-3-tributylstannyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ony a Stilleho reakci těchto látek s alkenyl-, aryl- a heteroaryljodidy. Cílové...
|
|
|
Chiral Ferrocene Phosphanyl-carboxylic Ligands
Lamač, Martin ; Štěpnička, Petr (vedoucí práce) ; Dvořák, Dalimil (oponent) ; Růžička, Aleš (oponent)
CharlesUniversityinPrague FacultyofScience,DepartmentofInorganicChemistry - UniverzitaKarlovavPraze Přírodovědeckáfakulta,Katedraanorganickéchemie MartinLamač ChiralFerrocenePhosphanyl-carboxylicLigands - Chirálníferrocenovéfosfanyl-karboxylovéligandy Ph.D.Thesis/Dizertačnípráce Praha2008 2 Contents/Obsah: Summary(English)3 Shrnutí(Česky)13 Publishedarticles/manuscriptsincludedinthethesis23 Listofpublicationsoftheauthorinimpactedjournals26 26 Listofpublicationsoftheauthorinimpactedjournals: 1)P.Štěpnička,M.Lamač,I.CísařováPolyhedron2004,23,921. 2)M.Lamač,I.Císařová,P.ŠtěpničkaJ.Organomet.Chem.2005,690,4285. 3)M.Lamač,P.ŠtěpničkaInorg.Chem.Commun.2006,9,319. 4)M.Lamač,I.Císařová,P.ŠtěpničkaEur.J.Inorg.Chem.2007,2274. 5)J.Kühnert,M.Lamač,T.Rüffer,B.Walfort,P.Štěpnička,H.LangJ.Organomet. Chem.2007,692,4303. 6)M.Lamač,I.Císařová,P.ŠtěpničkaCollect.Czech.Chem.Commun.2007,72,985. 7)M.Lamač,J.Tauchman,I.Císařová,P.ŠtěpničkaOrganometallics2007,26,5042. 8)P.Štěpnička,M.Lamač,I.CísařováJ.Organomet.Chem.2008,693,446. 9)C.Bianchini,A.Meli,W.Oberhauser,A.M.Segarra,E.Passaglia,M.Lamač,P. ŠtěpničkaEur.J.Inorg.Chem.,2008,441. 10)J.Kühnert,M.Lamač,J.Demel,A.Nicolai,H.Lang,P.ŠtěpničkaJ.Mol.Catal.A: Chem.2008,285,41. 11)J.Kühnert,I.Císařová,M.Lamač,P.ŠtěpničkaDaltonTrans.2008,2454....
|
|
|
Syntéza specificky substituovaných heterocyklů katalytickými reakcemi
Kratochvíl, Jiří ; Pour, Milan (vedoucí práce) ; Kotora, Martin (oponent) ; Dvořák, Dalimil (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát Mgr. Jiří Kratochvíl Školitel prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D. Název disertační práce Syntéza specificky substituovaných heterocyklů katalytickými reakcemi Tato práce pojednává o syntéze γ-alkyliden-α,β-nenasycených δ-laktonů a laktamů. Jako klíčový krok byl využit Migita-Stilleho cross-coupling. U syntézy laktonů byla využita katalýza palladiovou černí a bylo demonstrováno, že se nejedná o heterogenní katalyzátor v pravém slova smyslu, ale pouhý prekurzor pro katalyticky aktivní species. Ta je generována in situ a pravděpodobně se jedná o koloidní nanočástice palladia, byť nelze vyloučit účast jednotlivých komplexovaných atomů kovu. Katalýza palladiovou černí byla poté úspěšně uplatněna na řadě strukturně variabilních substrátů. Tím byla demonstrována její všestranná použitelnost a bylo také prokázáno, že katalyzátor lze jednoduchou filtrací recyklovat. Objev neobvyklé Tsuji- Trostovy reakce dále umožnil konverzi připravených δ laktonů na polysubstituované heterocykly.
|
host ::
RSS.