|
|
Carborane structural blocks in medicinal chemistry
Nekvinda, Jan ; Grüner, Bohumír (vedoucí práce) ; Machara, Aleš (oponent) ; Janoušek, Zbyněk (oponent)
Tato práce se zabývá karboranovými a metalakarboranovými klastry jako vhodnými molekulami pro medicinální chemii, základní chemií karboranových klastrů a v neposlední řadě jejich komplexaci do cyklodextrinů. Nejdůležitější část této práce je příprava sulfamidových derivátů kobalt bis(dikarbolidu). Sulfamidová skupina je připojena k metalakarboranovému uhlíku pomocí různě dlouhého alkylového řetězce. Tohoto bylo dosaženo abstrakcí kyselého vodíku z metalakarboranu působením lithné báze a následnou reakcí s elktrofilními činidly (PFA, oxiran a oxetan). Kaskádou organických reakcí jsme docílili požadovaného sulfamidu. Tyto látky byly pak testovány na dalších pracovištích in vitro a in vivo na aktivitu vůči enzymu Karbonická Anhydrasa IX (CA IX), který je spjatý s růstem tumoru. In vivo testy na myších ukázali, že tento typ látek je schopen efektivně snížit velikost tumoru v krátkém čase až o 30%. Tento výzkum pak pokračoval přípravou sulfonamidových látek odvozených z izomerní série karboranů. Ta spočívala v identické první reakci jako v předchozím případě až na jeden rozdíl, kdy byl použit výhradně oxetan jako elektrofil. Tím se docílilo přípravy propylhydroxy karboranů, které pak byly další kaskádou organických transformací převedeny na příslušné sulfonamidy. Tyto látky byly pak testovány in vitro,...
|
|
|
Preparation of Influenza Neuraminidase and Polymerase Inhibitors
Zima, Václav ; Machara, Aleš (vedoucí práce) ; Cibulka, Radek (oponent) ; Soural, Miroslav (oponent)
Chřipka je infekční onemocnění způsobené virem chřipky. Tento vir způsobuje závažnou virovou infekci, která se snadno přenáší z osoby na osobu během sezonních pandemií. Nejefektivnější způsob jak zabránit infekci, je očkování, nicméně kvůli vysoké mutační schopnosti viru se musí každý rok vakcína přeformulovat. Další způsob, jak bojovat proti chřipce, je podávání antivirotik. Klinické studie izolovaných kmenů ptačí chřipky (H5N1, 2004) a prasečí chřipky (H1N1, 2009) ukázaly na zvyšující se rezistenci vůči známým neuraminidasovým inhibitorům (oseltamivir, zanamivir). Tato resistence je zapříčiněna strukturními změnami v blízkosti katalytického místa enzymu. Výše zmíněné skutečnosti jsou motivací pro vývoj nových neuraminidasových inhibitorů a také pro vývoj inhibitorů, které cílí na jiné chřipkové enzymy. Tato práce se zabývá návrhem a přípravou nových inhibitorů chřipkové neuraminidasy a RNA-dependentní RNA polymerasy (konkrétně na PA podjednotku a skladbu PA-PB1 heterodimeru, Schéma 1). Inhibitory chřipkové neuraminidasy byly připraveny pomocí modifikace oseltamiviru v pozici C-5. Oselatamivir byl následně modifikován skupinami, které byly navržené tak, aby vytvářely interakce v kavitě-150. Byly změřeny aktivity nových derivátů oseltamiviru proti dvěma kmenům chřipky. Další část disertační práce...
|
|
|
Syntéza proléčiv glutaminového antimetabolitu 6-diazo-5-oxo-L-norleucinu
Novotná, Kateřina ; Majer, Pavel (vedoucí práce) ; Machara, Aleš (oponent)
Známý glutaminový antimetabolit 6-diazo-5-oxo-L-norleucin (DON) vykázal slibnou protinádorovou aktivitu v řadě preklinických i klinických testů. Problémem však byla jeho toxicita a od ní se odvíjející nežádoucí vedlejší účinky. Cílem této bakalářské práce bylo připravit nová proléčiva odvozená od struktury této látky, která by mohla mít podobné protirakovinné účinky a zároveň menší negativní dopad na lidský organismus. Navazující biochemické a biologické testy byly provedeny ve spolupráci s kolegy z Johns Hopkins University v Baltimore (USA). Klíčová slova: 6-diazo-5-oxo-L-norleucin (DON), proléčiva, antimetabolit, ProTide
|
|
|
Carborane structural blocks in medicinal chemistry
Nekvinda, Jan ; Grüner, Bohumír (vedoucí práce) ; Machara, Aleš (oponent) ; Janoušek, Zbyněk (oponent)
Tato práce se zabývá karboranovými a metalakarboranovými klastry jako vhodnými molekulami pro medicinální chemii, základní chemií karboranových klastrů a v neposlední řadě jejich komplexaci do cyklodextrinů. Nejdůležitější část této práce je příprava sulfamidových derivátů kobalt bis(dikarbolidu). Sulfamidová skupina je připojena k metalakarboranovému uhlíku pomocí různě dlouhého alkylového řetězce. Tohoto bylo dosaženo abstrakcí kyselého vodíku z metalakarboranu působením lithné báze a následnou reakcí s elktrofilními činidly (PFA, oxiran a oxetan). Kaskádou organických reakcí jsme docílili požadovaného sulfamidu. Tyto látky byly pak testovány na dalších pracovištích in vitro a in vivo na aktivitu vůči enzymu Karbonická Anhydrasa IX (CA IX), který je spjatý s růstem tumoru. In vivo testy na myších ukázali, že tento typ látek je schopen efektivně snížit velikost tumoru v krátkém čase až o 30%. Tento výzkum pak pokračoval přípravou sulfonamidových látek odvozených z izomerní série karboranů. Ta spočívala v identické první reakci jako v předchozím případě až na jeden rozdíl, kdy byl použit výhradně oxetan jako elektrofil. Tím se docílilo přípravy propylhydroxy karboranů, které pak byly další kaskádou organických transformací převedeny na příslušné sulfonamidy. Tyto látky byly pak testovány in vitro,...
|
|
|
Synthesis of Neuraminidase binders suitable for theranostics
Berenguer Albiñana, Carlos ; Machara, Aleš (vedoucí práce) ; Cibulka, Radek (oponent) ; Soural, Miroslav (oponent)
(Czech) Četná onemocnění dýchacích cest jsou způsobena virem chřipky. Jejich závažnost se liší v závislosti na kmenu viru a na věku a zdraví hostitele. Chřipka je stále velkou zdravotní hrozbou zejména kvůli své přirozené náchylnosti k mutacím. Proto je nezbytné uvádět na trh každý rok nové vakcíny účinné proti mutovaným formám viru a snižovat tak riziko pandemií, které by tyto formy viru mohly vyvolat. Nedávný výskyt kmenů viru rezistentních vůči současné standardní léčbě chřipky (oseltamivir, zanamivir) dokazuje nutnost vývoje nových léčiv. Cílem této disertační práce je přispět k vývoji nových látek účinných proti viru chřipky. Toho může být dosaženo racionálním designem a optimalizací stávajících inhibitorů nebo prostřednictvím vysokokapacitního testování, které může nalézt strukturně nové inhibitory neuraminidasy a RNA-polymerasy. Schéma 1. Přehled strategie použité pro vývoj nových léčiv účinných proti chřipce. Přerušované šipky spojují inhibitory použité pro přípravu sond pro vysokokapacitní testování s enzymy, na které je sondami cíleno. V rámci optimalizace struktury oseltamiviru byly studovány modifikace v pozicích C-3 a C-5. Zatímco změny v pozici C-3 měly za cíl zvýšení aktivity způsobené běžnou mutací H274Y, substituce v pozici C-5 byly použity pro studium vazby inhibitoru do dutiny...
|
|
|
Příprava peptidů inhibujících interakci PA-BP1 chřipkové RNA polymerasy
Palacková, Miroslava ; Machara, Aleš (vedoucí práce) ; Veselý, Jan (oponent)
Tato bakalářská práce se zabývá přípravou peptidů inhibujících protein-proteinovou interakci PA-PB1 podjednotek vyskytující se v chřipkové RNA polymeráze. Cílem práce bylo provést modifikace objeveného minimálního peptidu na dvou tzv. "hot spotech" - místech, které nejvíce přispívají k interakci tohoto hexapeptid s PA podjednotkou. Nejprve byl modifikován hot spot A, čímž vznikla první řada produktů a následně byl optimalizován i druhý hot spot B. Tímto postupem byly připraveny dvě série peptidů. S ohledem na skutečnost, že jeden z připravených hexapeptidů obsahoval komerčně nedostupnou aminokyselinu, musela tato aminokyselina být připravena. Dále se bakalářská práce zabývá přípravou bicyklického peptidu obsahující sekvenci inhibitoru a zároveň i peptidickou sekvenci, jenž umožňuje průchod peptidu přes buněčnou membránu. Klíčová slova: syntéza, peptidy, inhibitory, chřipka, polymerasa
|
|
|
Enantioselektivní syntéza aktinofuranonového fragmentu
Morávková, Terézia ; Kotora, Martin (vedoucí práce) ; Machara, Aleš (oponent)
Tato bakalářská práce se zabývá novým postupem pro přípravu nenasyceného fragmentu aktinofuranonu JBIR-108, který byl izolován z aktinobakterie Streptomyces gramineu. Tento exotoxin vykazuje cytototoxickou aktivitu proti některým druhům rakovinových buněk. Ačkoliv syntéza tohoto aktinofuranonu byla již publikována v předešlých letech skupinou T. Doia,1 tato práce přináší novou metodu přípravy fragmentu C7-C18. Klíčovými kroky této syntézy je krotylace, zkřížená metateze a Suzukiho cross-coupling. Klíčová slova: krotylace, přírodní látky, aktinofuranonový fragment, Suzukiho cross-coupling, asymetrická syntéza
|
|
|
Příprava modifikovaných ligandů mju-opioidních receptorů
Hadzima, Martin ; Machara, Aleš (vedoucí práce) ; Veselý, Jan (oponent)
Tato diplomová práce se zabývá přípravou modifikovaných ligandů μ-, δ- a κ- opioidních receptorů, a tím navazuje na bakalářskou práci autora.1 Hlavním cílem předložené práce je modifikace vybraných ligandů na vhodném místě oligoethylenglykolovou spojkou, která umožní jejich využití v inovativním konceptu iBodies.2 Pro modifikace byly zvoleny ligandy naltrexon (μ-opioidní receptor), naltrindol (δ-opioidní receptor) a nalfurafin (κ-opioidní receptor). Naltrexon byl modifikován dle poznatků z bakalářské práce na atomu C-6 s vyvedením spojky přes etherovou a amidovou funkční skupinu. Zároveň byl studován vliv konfigurace nově vzniklého stereogenního centra atomu C-6 na biologickou aktivitu ligandu. V případě naltrindolu byl na základě literární rešerše zvolen přístup přes dusík indolu.3-5 Nalfurafin byl synteticky opracován na furanovém fragmentu. Dále byla připravena série fluorescenčně značených ligandů. Zavedení fluorescenční značky umožnilo sledovat vliv vyvedení spojky na afinitu a selektivitu ligandů. Na základě těchto výsledků byly následně připraveny ligandy pro vývoj metody DIANA a pro přípravu syntetických protilátek opioidních receptorů dle konceptu iBodies.6 Klíčová slova: naltrexon, ligand, receptor, konjugát, opioidní receptor 1 M. Hadzima. Fluorescenčně značené ligandy μ-opioidních...
|
|
| |
|
|
Fluorescenčně značené ligandy μ-opioidních receptorů
Hadzima, Martin ; Machara, Aleš (vedoucí práce) ; Kohout, Michal (oponent)
Tato bakalářská práce se zabývá přípravou fluorescenčně značených opiátů, které umožňují pomocí fluorescenčních technik detekovat µ-opioidní receptory a blíže prostudovat interakci s jejich ligandy. Jako substráty určené k chemickým modifikacím byly vybrány semi-syntetické opiáty naloxon a naltrexon. Jejich převedení na odpovídající C-6 hydrazony umožnilo sloučeniny dále modifikovat a sledovat, zda-li dojde ke změně jejich schopnosti se vázat na µ-opioidní receptory. Nejprve byly připraveny známé adukty hydrazonů s isothiokyanátem fluoresceinu. Následně byly mezi uvedenou fluorescenční značku a opiátový fragment systematicky vkládány různě dlouhé spojky. Tyto spojky byly připraveny z tetraethylenglykolu s cílem sledovat změnu vazebné konstanty takto upraveného ligandu opioidního receptoru. Nakonec bylo rozhodnuto připravit konjugát, který by byl opatřen spojkou odpovídající svým rozměrem zhruba délce dekaethylenglykolu. K tomu byly navrženy dva syntetické postupy konstrukce požadované spojky. Jeden využil přístup splňující podmínky click chemie a druhý byl založen na klasické tvorbě amidu. Oba úspěšně připravené konjugáty byly převedeny na adukty s fluoresceinem, což umožnilo ověřit jejich vazbu s receptorem. Obě látky byly také poskytnuty druhému spolupracujícímu pracovišti, jež je použije k...
|
host ::
RSS.