|
|
Charakterizace rezistence vůči gilteritinibu u leukemické buněčné linie
Zlesáková, Lucie ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student: Lucie Zlesáková Vedoucí diplomové práce: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Konzultant: Mgr. Simona Suchá, Ph.D. Název diplomové práce: Charakterizace rezistence vůči gilteritinibu u leukemické buněčné linie Akutní myeloidní leukemie (AML) je agresivní nádorové onemocnění se špatnou prognózou, za kterou často stojí selhání léčby. Mezi nejčastější příčiny selhání léčby patří rozvoj lékové rezistence. Přesné mechanismy vedoucí k rezistenci nejsou známy, zejména u léků nedávno zavedených do klinické praxe, jako je například gilteritinib. Proto byla v naší laboratoři vytvořena a charakterizována leukemická buněčná linie rezistentní na gilteritinib (označovaná jako HL-60 g75). Cílem této studie bylo zhodnotit citlivost buněk HL-60 g75 na gilteritinib a objasnit stabilitu získané rezistence. Odhalili jsme, že rezistence buněk HL-60 g75 je dočasná, protože už po 4 týdnech kultivace bez gilteritinibu se citlivost těchto buněk obnovila. Zatímco gilteritinib indukoval apoptózu podobně u buněk citlivých na gilteritinib (HL-60 wt) i rezistentních, analýza buněčného cyklu odhalila nižší citlivost HL-60 g75 na gilteritinib než HL 60 wt. Dále byla zjištěna citlivost HL-60 g75 na midostaurin a sunitinib, léčiva...
|
|
|
Vliv darunaviru a atazanaviru na expresi ABCB1 a CYP3A4 v tkáňových řezech z lidského střeva
Hradecká, Tereza ; Vokřál, Ivan (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Tereza Hradecká Školitel: PharmDr. Vokřál Ivan, Ph.D. Perorální podávání léčiv je v současnosti nejběžnější a nejpohodlnější způsob aplikace léčiv. Většina takto podaných léčiv se absorbuje ve střevě a následně proniká do systémové cirkulace. Absorpce léčiv může být ve střevě ovlivňována řadou faktorů. Mezi faktory ovlivňující vstřebávání léčiv patří například efluxní transportéry nebo biotransformační enzymy. V současnosti je asi nejvíce prostudovaným střevním transportérem P-glykoprotein (P-gp), který je schopen transportovat širokou škálu látek zpět do lumen střeva. Dalším faktorem ovlivňujícím vstřebávání léčiv je střevní metabolismus, který v první fázi probíhá často prostřednictvím enzymů z rodiny cytochromu P450, přičemž nejvíce léčiv je metabolizováno prostřednictvím CYP3A4, který je ve střevě také široce zastoupen. Aktivita efluxních transportérů i biotransformačních enzymů může být některými léčivy snížena (inhibice), nebo naopak zvýšena (indukce). To následně může vést k celé řadě lékových interakcí. Možné farmakokinetické důsledky indukce enzymu nebo transportéru závisí na konkrétní lokalizaci. Předpokládá se, že indukce střevního P-gp může výrazně snižovat biologickou dostupnost...
|
|
|
Expression of ABC transporters in cell cultures of non-small cell lung cancer: effect of selected targeted drugs
Žofajová, Barbora ; Hofman, Jakub (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Barbora Žofajová Školiteľ: doc. RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Názov diplomovej práce: Expresia ABC transportérov v bunkových kultúrach nemalobunkového pľúcneho karcinómu: efekt vybraných cielených liečiv ABC transportéry sú špeciálna rodina transmembránových proteínov, ich funkciou je aktívny eflux substrátov z buniek do extracelulárneho prostredia. Sú exprimované ako aj v normálnych tkanivách, tak aj nádorových bunkách. Tým pádom ovplyvňujú farmakokinetiku liečiv a zohrávajú úlohu pri vzniku mnohopočetnej liekovej rezistencie (MDR). Tyrozínkinázy majú dôležité funkcie, od bunkovej novotvorby cez diferenciáciu až po bunkovú smrť, ich mutácia môže spôsobiť, že sa z normálnej bunky stane nádorová. Nachádzanie, skúmanie a inhibícia funkcií týchto cieľov je sľubná stratégia na liečbu nádorových ochorení. Cieľom tejto práce bolo zistiť, či sa nami vybrané liečivá zapájajú do farmakokinetických interakcií, ktoré sú založené na indukcií génov ABC efluxných transportérov a či majú potenciál ovplyvniť MDR fenotyp nádorových buniek. Látky, ktoré sme študovali, boli tri cielené protinádorové liečivá (capmatinib, pralsetinib a tazemetostat) a dve známe chemoterapeutiká (pemetrexed a metotrexát). S výnimkou...
|
|
|
Nové strategie v léčbě a prevenci migrény
Kovaříková, Gabriela ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Vokřál, Ivan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Gabriela Kovaříková Školitel: doc. PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název diplomové práce: Nové strategie v léčbě a prevenci migrény Abstrakt: Migréna je závažným neurologickým onemocněním, u kterého existuje spoustu jednotlivých podtypů. Jedná se o onemocnění, které má významný vliv na pacientovo zdraví i duševní pohodu. Může též ovlivňovat pracovní a rodinné vztahy. Typicky se projevuje migrenózními ataky s charakteristickou bolestí hlavy a doprovodnými příznaky. První část této práce se zaměřuje na současné patofyziologické poznatky, faktory ovlivňující migrénu, míru dědičnosti, diagnostiku a specifika typická pro chronickou migrénu. Popsána je i diagnostika migrény, která se opírá o dotazník MIDAS, který je též v práci uveden. Druhá část je věnována terapii akutních atak a profylaxi migrény, popisuje léčiva používaná v těchto indikacích, blíže je charakterizuje a uvádí jejich omezení. V této části jsou také nastíněny nové patofyziologické poznatky a molekuly, kterým může být v budoucnu věnována pozornost. Popsána je také nová biologická léčba a novinky z hlediska registrace monoklonálních protilátek. V práci jsou též zmíněny některé nefarmakologické strategie terapie migrény. Uvedeny jsou i odlišnosti v...
|
|
|
Modulation of cholesterol and bile acid metabolism via soluble endoglin and pharmacotherapy
Igreja e Sá, Ivone Cristina ; Nachtigal, Petr (vedoucí práce) ; Vítek, Libor (oponent) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Školicí pracoviště Katedra biologických a lékařských věd Doktorský studijní program Farmakologie a toxikologie Kandidátka / kandidát M.Sc. Ivone Cristina Igreja e Sá Školitelka / školitel prof. Pharm.Dr. Petr Nachtigal, Ph.D. Konzultantka / konzultant Název disertační práce Modulace metabolismu cholesterolu a žlučových kyselin prostřednictvím solubilního endoglinu a farmakoterapie Endoglin (Eng, CD105) je transmembránový glykoprotein a koreceptor receptorového komplexu pro transformující růstový faktor β (TGFβ). Zvýšená exprese Eng se podílí na endotelové dysfunkci, poškození jater a rozvoji jaterní fibrózy. Když je Eng odštěpen metaloproteinázou-14 (MMP14), uvolňuje se do oběhu jeho rozpustná forma označovaná jako solubilní endoglin (sEng, sCD105). Zvýšené plazmatické hladiny sEng byly pozorovány nejen u pacientů s kardiovaskulárními a metabolickými onemocněními spojenými s hypercholesterolemií (např. aterosklerózou), ale byly dány do souvislosti s rozvojem metabolického syndromu (např. arteriální hypertenzí). Přímá role sEng v ovlivnění jaterního metabolismu a jaterních funkcí za fyziologických nebo patologických podmínek však dosud nebyla zkoumána. Cílem této disertační práce bylo proto ověřit hypotézu, že sEng hraje roli v modulaci...
|
|
|
Interindividuální variabilita exprese vybraných membránových transportérů a jejich vliv na prognózu a terapii pacientů s akutní myeloidní leukémií.
Nálevková, Karolína ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Karolína Nálevková Školitelka: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Aleš Šorf, Ph.D. Název diplomové práce: Interindividuální variabilita exprese vybraných membránových transportérů a jejich vliv na prognózu a terapii pacientů s akutní myeloidní leukémií. Akutní myeloidní leukémie je maligní nádorové onemocnění hematopoetického systému. Dostupná léčba stále nepřináší dostatečné výsledky, jelikož pěti let od stanovení diagnózy se dožívá pouze necelých 30 % pacientů. Základní indukční terapii už dlouhá desetiletí tvoří kombinace cytarabinu s antracyklinem, nazývaná také jako "7+3" terapie. Díky karyotypizaci a imunofenotypizaci pacientů se v posledních pár letech potvrdila velká heterogenita onemocnění, což podpořilo i rozvoj cílených léčiv. Na výsledek terapie mohou mít vliv i další faktory, například transportéry podílející se na přestupu léčiv či esenciálních molekul přes buněčné membrány. V této práci jsem se proto věnovala zejména vlivu vybraných membránových přenašečů OCTN1, OCTN2 a ABCC4 na prognózu onemocnění a terapii pacientů. Nejprve jsme si na mononukleárních buňkách izolovaných z krve de novo diagnostikovaných pacientů s AML pomocí RT-PCR a ddPCR metody určili...
|
|
|
Studie vlivu adenosinu na proliferaci buněčné linie BeWo
Papírník, Josef ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Vokřál, Ivan (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student: Josef Papírník Školitel: doc. PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název diplomové práce: Studie vlivu adenosinu na buněčnou proliferace buněčné linie BeWo Placenta je rychle se vyvíjecí orgán zajišťující výživu, ochranu a prostředí pro rostoucí plod. Vývoj plodu je závislý na dodávce nutrientů z krve matky ať už pasivní difúzí nebo zprostředkované transportéry. Jedním ze základních nutrientů jsou nukleosidy, o nichž je známo, že podporují syntézu DNA, a tím růst některých tkání. Protože nukleosidy jsou hydrofilní látky, potřebují pro svůj přestup přes plazmatickou membránu nukleosidové transportéry (NT). Nukleosid adenosin (Ado) má navíc i funkci v buněčné signalizaci. Jeho široké působení zahrnující i ovlivnění proliferace je zajišťováno vazbou na adenosinové receptory (AR). Placenta exprimuje NT a AR, což znamená, že je vybavena pro vychytávání nukleosidů z mateřské krve a zároveň je schopna skrze molekulu adenosinu přijímat signály z vnějšího prostředí. Důležitost nukleosidů pro růst placenty nebyla však doposud zkoumána. Cílem této diplomové práce je testovat vliv nukleosidů na proliferaci buněčné linie BeWo odvozené od choriokarcinomu. Pro tento účel jsme použili proliferačních testy...
|
|
|
Studie vlivu adenosinu na proliferaci buněčné linie JEG-3
Nguyen, Ngoc Duong ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Jirkovský, Eduard (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Nguyen Ngoc Duong Školitel: doc. PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název diplomové práce: Studie vlivu adenosinu na proliferaci buněčné linie JEG-3 Adenosin je signální molekula purinového charakteru, která se podílí na syntéze nukleových kyselin. Transport hydrofilních nukleosidů skrz plazmatickou a organelové membrány je zajištěn dvěma rodinami: SLC28 kódující koncentrační nukleosidové transportéry (CNTs) a SLC29 kódující ekvilibrační nukleosidové transportéry (ENTs). Placenta je komplexní, rychle rostoucí orgán. Vykazuje určitou podobnost s nádory s tím rozdílem, že růst je plně kontrolován. Bylo zjištěno, že u nádorových, ale i některých typů nenádorových buněk, proliferaci podporují extracelulární nukleosidy. Placenta exprimuje vysoké hladiny NTs, což naznačuje schopnost placenty přijímat i vychytávat nukleosidy a využívat je pro svůj růst. Cílem této práce je testování vlivu adenosinu a dalších nukleosidů na proliferaci trofoblastu. Analýza byla provedena na JEG-3 buněčné linii odvozené od placentárního choriokarcinomu pomocí několika metod monitorujících zvýšení počtu buněk na různých úrovních: i) CCK-8 metody, ii) Click-It EdU, iii) CyQuant a iv) analýzy proliferačního markeru MKI-67....
|
|
|
Modulation of cholesterol and bile acid metabolism via soluble endoglin and pharmacotherapy
Igreja e Sá, Ivone Cristina ; Nachtigal, Petr (vedoucí práce) ; Vítek, Libor (oponent) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Školicí pracoviště Katedra biologických a lékařských věd Doktorský studijní program Farmakologie a toxikologie Kandidátka / kandidát M.Sc. Ivone Cristina Igreja e Sá Školitelka / školitel prof. Pharm.Dr. Petr Nachtigal, Ph.D. Konzultantka / konzultant Název disertační práce Modulace metabolismu cholesterolu a žlučových kyselin prostřednictvím solubilního endoglinu a farmakoterapie Endoglin (Eng, CD105) je transmembránový glykoprotein a koreceptor receptorového komplexu pro transformující růstový faktor β (TGFβ). Zvýšená exprese Eng se podílí na endotelové dysfunkci, poškození jater a rozvoji jaterní fibrózy. Když je Eng odštěpen metaloproteinázou-14 (MMP14), uvolňuje se do oběhu jeho rozpustná forma označovaná jako solubilní endoglin (sEng, sCD105). Zvýšené plazmatické hladiny sEng byly pozorovány nejen u pacientů s kardiovaskulárními a metabolickými onemocněními spojenými s hypercholesterolemií (např. aterosklerózou), ale byly dány do souvislosti s rozvojem metabolického syndromu (např. arteriální hypertenzí). Přímá role sEng v ovlivnění jaterního metabolismu a jaterních funkcí za fyziologických nebo patologických podmínek však dosud nebyla zkoumána. Cílem této disertační práce bylo proto ověřit hypotézu, že sEng hraje roli v modulaci...
|
|
|
Interindividuální variabilita exprese vybraných membránových transportérů a jejich vliv na prognózu a terapii pacientů s akutní myeloidní leukémií.
Nálevková, Karolína ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Karolína Nálevková Školitelka: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Aleš Šorf, Ph.D. Název diplomové práce: Interindividuální variabilita exprese vybraných membránových transportérů a jejich vliv na prognózu a terapii pacientů s akutní myeloidní leukémií. Akutní myeloidní leukémie je maligní nádorové onemocnění hematopoetického systému. Dostupná léčba stále nepřináší dostatečné výsledky, jelikož pěti let od stanovení diagnózy se dožívá pouze necelých 30 % pacientů. Základní indukční terapii už dlouhá desetiletí tvoří kombinace cytarabinu s antracyklinem, nazývaná také jako "7+3" terapie. Díky karyotypizaci a imunofenotypizaci pacientů se v posledních pár letech potvrdila velká heterogenita onemocnění, což podpořilo i rozvoj cílených léčiv. Na výsledek terapie mohou mít vliv i další faktory, například transportéry podílející se na přestupu léčiv či esenciálních molekul přes buněčné membrány. V této práci jsem se proto věnovala zejména vlivu vybraných membránových přenašečů OCTN1, OCTN2 a ABCC4 na prognózu onemocnění a terapii pacientů. Nejprve jsme si na mononukleárních buňkách izolovaných z krve de novo diagnostikovaných pacientů s AML pomocí RT-PCR a ddPCR metody určili...
|
host ::
RSS.