|
|
Analýza hereditárních genetických variant predisponujících ke vzniku familiární formy karcinomu ovaria.
Lhotová, Klára ; Soukupová, Jana (vedoucí práce) ; Mohelníková Duchoňová, Beatrice (oponent) ; Weinberger, Vít (oponent)
Karcinom ovaria (OC) je závažné nádorové onemocnění s velkým podílem hereditárních forem a častou asociací s karcinomem prsu. Genetické testování umožňuje vytvoření preventivních programů pro nosičky mutací v genech predisponujících ke vzniku karcinomu ovaria a případně dalších malignit. Prevalence dědičných mutací se v jednotlivých predispozičních genech mezi populacemi často liší. V této studii jsme analyzovali 1333 pacientek s karcinomem ovaria a 2278 populačně- specifických kontrol (PSK) pomocí sekvenování nové generace s využitím panelu CZECANCA cílícího na 219 genů. Dohromady byla nalezena patogenní mutace v některém z 18 genů predisponujících k dědičnému karcinomu prsu a/nebo ovaria u 427/1333 (32,0%) OC pacientek a 58/2278 (2,5%) PSK. S vysokým rizikem vzniku karcinomu ovaria (OR>5) byly asociovány mutace v genech BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BARD1 a v genech účastnících se opravy DNA mechanismem nesprávně spárovaných bazí (MMR). Mutace v genech BRIP1 a NBN byly asociovány se středním rizikem vzniku karcinomu ovaria (OR ≥2- <5). Mutace v genech BRCA1 a BRCA2 byly nejčastější téměř ve všech klinicko-patologických podskupinách, včetně borderline nádorů s nejasným maligním potenciálem (BTO). V rámci dalších 201 analyzovaných genů byly alespoň se středním rizikem vzniku karcinomu ovaria...
|
|
|
Analýza nádorové predispozice a funkční analýza variant nejasného významu
Stolařová, Lenka ; Kleibl, Zdeněk (vedoucí práce) ; Eckschlager, Tomáš (oponent) ; Souček, Pavel (oponent)
Průměrně 5-10% všech onkologických onemocnění vzniká u pacientů s dědičnými nádory, kteří mohou mít mutace v desítkách až stovkách nádorových predispozičních genů. Fenotypy se u nosičů mutací překrývají, proto je paralelní vyšetření panelů genů metodou volby v diagnostice. V naší laboratoři jsme připravili univerzální panel i panel určený k cílené analýze specifického nádorového onemocnění, které nám umožnily identifikovat genetické alterace u pacientek s karcinomem prsu a ovaria, pacientů s melanomem, a dalšími nádorovými onemocněními v ČR. Výsledky analýz sekvenování nové generace (NGS) ukazují, že nejčastější genetickou příčinou v ČR u karcinomu ovaria jsou dědičné mutace v BRCA1 (u 24% neselektovaných pacientek) a u maligního melanomu CDKN2A (u 2 % rizikových pacientů). Přítomnost dědičných alterací je klinicky významným fenoménem ovlivňujícím prognózu i léčbu onemocnění. Interpretaci nálezů NGS však komplikuje přítomnost variant nejasného významu (VUS). Na interpretaci VUS v hlavních predispozičních genech BRCA1 a BRCA2 se podílíme v rámci mezinárodního konsorcia ENIGMA (Evidence-based Network for the Interpretation of Germline Mutant Alleles). Naše i mezinárodní výsledky nejvíce studované skupiny dědičných nádorových onemocnění - pacientek s karcinomem prsu a ovaria ukazují, že třetím...
|
|
|
Analýza hereditárních genetických variant predisponujících ke vzniku familiární formy karcinomu ovaria.
Lhotová, Klára ; Soukupová, Jana (vedoucí práce) ; Mohelníková Duchoňová, Beatrice (oponent) ; Weinberger, Vít (oponent)
Karcinom ovaria (OC) je závažné nádorové onemocnění s velkým podílem hereditárních forem a častou asociací s karcinomem prsu. Genetické testování umožňuje vytvoření preventivních programů pro nosičky mutací v genech predisponujících ke vzniku karcinomu ovaria a případně dalších malignit. Prevalence dědičných mutací se v jednotlivých predispozičních genech mezi populacemi často liší. V této studii jsme analyzovali 1333 pacientek s karcinomem ovaria a 2278 populačně- specifických kontrol (PSK) pomocí sekvenování nové generace s využitím panelu CZECANCA cílícího na 219 genů. Dohromady byla nalezena patogenní mutace v některém z 18 genů predisponujících k dědičnému karcinomu prsu a/nebo ovaria u 427/1333 (32,0%) OC pacientek a 58/2278 (2,5%) PSK. S vysokým rizikem vzniku karcinomu ovaria (OR>5) byly asociovány mutace v genech BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BARD1 a v genech účastnících se opravy DNA mechanismem nesprávně spárovaných bazí (MMR). Mutace v genech BRIP1 a NBN byly asociovány se středním rizikem vzniku karcinomu ovaria (OR ≥2- <5). Mutace v genech BRCA1 a BRCA2 byly nejčastější téměř ve všech klinicko-patologických podskupinách, včetně borderline nádorů s nejasným maligním potenciálem (BTO). V rámci dalších 201 analyzovaných genů byly alespoň se středním rizikem vzniku karcinomu ovaria...
|
|
|
Význam Chk2 kinázy ve vnitrobuněčné signalizaci a důsledky jejích poruch v onkogenezi
Stolařová, Lenka ; Kleibl, Zdeněk (vedoucí práce) ; Brábek, Jan (oponent)
Kináza Chk2 (checkpoint kinase 2), ovlivňující kontrolní body buněčného cyklu, je kódována genem CHEK2. Patří mezi serin/threoninové kinázy a její dominantní aktivitou je regulace a intracelulární distribuce signálu v odpovědi na přítomnost poškození genomové DNA. Aktivátorem Chk2 je kináza ATM fosforylující Thr68 v oblasti FHA domény Chk2. Vyvolaná sterická změna indukuje homodimerizaci Chk2 a aktivační fosforylaci v oblasti kinázové domény. Následně disociující katalyticky aktivní protomery Chk2 a fosforylují intracelulární proteiny (p53, E2F-1, BRCA1, Cdc25A a C, BRCA2 a PLK3), čímž se Chk2 podílí na zástavě buněčného cyklu, regulaci reparace DNA a apoptózy. Vrozené mutace v genu CHEK2 byly nalezeny v souvislosti se zvýšeným výskytem řady nádorových onemocnění, včetně karcinomu prsu a kolorekta a ztráta funkce Chk2 se tak podílí na procesu nádorové transformace.
|
|
| |
host ::
RSS.