|
|
Characterization and modulation of MitoTam-induced cell death in breast carcinoma cells
Hrysiuk, Mariia ; Anděra, Ladislav (vedoucí práce) ; Dráber, Peter (oponent)
Poslední roky sice přinesly mnoho průlomových objevů v protirakovinném výzkumu a terapiinádorovýchonemocnění, jako je rakovina prsu (RP), tyto však stále představují jednu z hlavních zdravotních hrozeb na celém světě. Rakovinné buňky obvykle získávají rezistenci vůči aktivaci regulované buněčné smrti (RBS), jako je na kaspázách závislá apoptóza. Mezi nová látky indukující RBS patří také do mitochondrií cílený tamoxifen - MitoTam, na který se tato práce zejména zaměřuje. V panelu RP buněk jsme určili jejich profily energetických (mitochondriální respirace vs. glykolýza) drah a expresi vybraných proteinů souvisejících s RBS (Western blotting) a pomocí časosběrného monitorování buněčným analyzátorem Lumascopem LS 720 jsme analyzovali jejich citlivost na MitoTamem aktivovanou RBS. Zjistili jsme, že buňky RP preferující glykolýzu jako MDA-MB-231 jsou odolnější vůči MitoTamu než na mitochondríální respiraci vice závislé MDA-MB-453. Většina testovaných RP buňky však může být zcitlivěna k MitoTamem indukované RBS BH3mimetiky, jako je na BCL-XL cílený A1155463 a některými sloučeniny modulujícími buněčný metabolismus, jako je inhibitor laktátdehydrogenázy (R)-GNE-140, zejména v preinkubačním módu. Také další sloučeniny modulující metabolismus, jako je inhibitor pyruvátdehydrogenázových kináz JX06, významně...
|
|
|
The Role of Tyrosine Kinase Activity of Mitochondrial ERBB2/HER2 in Breast Cancer
Novotná, Eliška ; Rohlena, Jakub (vedoucí práce) ; Vrbacký, Marek (oponent)
Rakovina prsu je častým nádorovým onemocněním postihující miliony žen po celém světe. Amplifikace onkogenu HER2 v rakovině prsu sice umožňuje nasazení cílené terapie, nicméně až u třetiny pacientek dochází k vytvoření rezistence vůči léčbě. Jeden z možných mechanismů rezistence může být relokalizace HER2, receptoru s tyrosinkinázovou aktivitou, z plazmatické membrány do mitochondrií. Nicméně mechanismus působení mitochondriální frakce HER2 zřejmě nevyužívá kanonickou signalizaci HER2 umístěného v plazmatické membráně. Mitochondriální HER2 zvyšuje energetický metabolismus rakovinných buněk, proliferaci a migraci v několika in vitro modelech a tvorbu nádorů v myších spojenou se zvýšenou produkcí ROS. Mitochondriální HER2 je kinázově aktivní, a já jsem se proto zabývala rolí kinázové aktivity v jeho funkci. Kinázová aktivita mitochodnriálního HER2 podporuje některé vlastnosti potřebné v tumorigenezi, ale konstitutivní kinázová aktivita způsobila zvýšenou citlivost buněk k buněčné smrti a zpomalila růst nádorů v myším modelu. Na druhé straně, mutace v ATP-vazebném místě HER2, s níž je HER2 kinázově neaktivní, zvýhodnila buňky v růstu bez možnosti adheze a v tvorbě nádorů in vivo. Lze proto navrhnout, že mitochondriální funkce onkogenu HER2 je závislá nejen na jeho kinázové aktivitě, ale také zahrnuje...
|
|
|
The Role of Tyrosine Kinase Activity of Mitochondrial ERBB2/HER2 in Breast Cancer
Novotná, Eliška ; Rohlena, Jakub (vedoucí práce) ; Vrbacký, Marek (oponent)
Rakovina prsu je častým nádorovým onemocněním postihující miliony žen po celém světe. Amplifikace onkogenu HER2 v rakovině prsu sice umožňuje nasazení cílené terapie, nicméně až u třetiny pacientek dochází k vytvoření rezistence vůči léčbě. Jeden z možných mechanismů rezistence může být relokalizace HER2, receptoru s tyrosinkinázovou aktivitou, z plazmatické membrány do mitochondrií. Nicméně mechanismus působení mitochondriální frakce HER2 zřejmě nevyužívá kanonickou signalizaci HER2 umístěného v plazmatické membráně. Mitochondriální HER2 zvyšuje energetický metabolismus rakovinných buněk, proliferaci a migraci v několika in vitro modelech a tvorbu nádorů v myších spojenou se zvýšenou produkcí ROS. Mitochondriální HER2 je kinázově aktivní, a já jsem se proto zabývala rolí kinázové aktivity v jeho funkci. Kinázová aktivita mitochodnriálního HER2 podporuje některé vlastnosti potřebné v tumorigenezi, ale konstitutivní kinázová aktivita způsobila zvýšenou citlivost buněk k buněčné smrti a zpomalila růst nádorů v myším modelu. Na druhé straně, mutace v ATP-vazebném místě HER2, s níž je HER2 kinázově neaktivní, zvýhodnila buňky v růstu bez možnosti adheze a v tvorbě nádorů in vivo. Lze proto navrhnout, že mitochondriální funkce onkogenu HER2 je závislá nejen na jeho kinázové aktivitě, ale také zahrnuje...
|
host ::
RSS.