|
|
Optimalizace syntézy 32-hydroxydotriakontanové kyseliny
Sommerová, Veronika ; Opálka, Lukáš (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
1 Abstrakt Acylceramidy patří do podskupiny ceramidů s ultradlouhým řetězcem. Jsou klíčovými komponenty extracelulární lipidové matrix stratum corneum, ve které hrají důležitou roli pro správnou funkci kožní bariéry (brání nadměrné ztrátě vody a průniku exogenních substancí a patogenů do organismu). Kyselina 32-hydroxydotriakontanová je jedna z kyselin, které tvoří skelet všech acylceramidů. V molekule acylceramidů je karboxylová skupina této kyseliny navázána na primární amino skupinu sfingoidní báze a ω-hydroxylová skupina je esterifikována kyselinou linolovou. Kyselina 32-hydroxydotriakontanová se může ve stratum corneum vyskytovat jako součást volného acylceramidu nebo může být kovalentně navázána na povrch korneocytů a tvořit "první lamelu", která poté slouží jako základ pro správnou orientaci ostatních lipidů v matrix. Současná literatura popisuje syntézu 32-hydroxydotriakontanové kyseliny, ale pouze s relativně nízkými celkovými výtěžky. Nejproblematičtější částí syntézy se jeví být spojování dvou kratších fragmentů vedoucích ke vzniku ultradlouhého řetězce. Hlavním cílem této práce byla optimalizace reakčních podmínek a zvýšení výtěžnosti přípravy ultradlouhé kyseliny se zaměřením na tento nejkomplikovanější krok. První možností, jak zvýšit výtěžek bylo modifikovat reakční podmínky v dříve popsané...
|
|
|
Synthesis of pyrrole-based inhibitors of the macrophage infectivity potentiator proteins
Škoda, Josef ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Špulák, Marcel (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Školitelé: Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe PharmDr. Jaroslav Roh, PhD Kandidát: Josef Škoda Název diplomové práce: Syntéza pyrrolových inhibitor potenciátor infektivity makrofág Bakterie Burkholderia pseudomallei a Legionella pneumophila zp sobují závažná infek ní onemocn ní jako legionelózu (legioná skou nemoc) a melioidózu, u kterých je i dnes vysoká mortalita. Zatímco legioná ská nemoc se p i akutním pr b hu manifestuje podobn jako zápal plic, melioidóza m že mít r zný pr b h s nespecifickou fází následovanou multiorgánovým postižením a septickým šokem. Gramnegativní bakterie B. pseudomallei a L. pneumophila jsou citlivé pouze k n kterým rezervním antibiotik m, dále hrozí riziko rezistence, která by byla významným problémem. Pro tyto patogeny se jeví jako výhodný farmakoterapeutický cíl jejich virulen ní faktor zvaný potenciátor infektivity makrofág (MIP). MIP protein je peptidyl-prolyl trans/cis izomeráza, pro tyto patogeny je d ležitým faktorem ší ení a pr niku tkán mi. MIP protein pat í do rodiny FK506 binding protein (FKBPs), tvo ící stabilní komplexy s jeho inhibitory takrolimem a rapamycimem, které však jsou jako imunosupresiva v lé b infekcí kontraindikovány. Efekt inhibice MIP proteinu ale...
|
|
|
Synthesis of novel acetylcholinesterase reactivators of isoquinolinic type
Hozová, Miroslava ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Opálka, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Miroslava Hozová Školiteľ: PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Konzultant: RNDr. Dávid Maliňák, Ph.D. Názov diplomovej práce: Syntéza nových reaktivátorov acetylcholínesterázy izochinolínového typu Organofosfáty sú celosvetovo najčastejšou príčinou otráv či už v oblasti poľnohospodárstva, pokusov o samovraždy, náhodným kontaktom alebo zneužitím ako bojových plynov. Môžu byť absorbované všetkými cestami - inhalačne, enterálne alebo transdermálne. Jediné používané kauzálne antidotá - reaktivátory acetylcholínesterázy sú na trhu už vyše 50 rokov. Biologická dostupnosť je však nedostatočná, terapia málo účinná a stále neexistuje širokospektrálne liečivo účinné pri intoxikácii rôznymi organofosfátmi. Doposiaľ existujúce používané reaktivátory majú štruktúru monokvartérnych alebo biskvartérnych pyridíniových solí. Ide o látky pralidoxim, metoxim, trimedoxim, obidoxim, HI-6 a Hlö-7. Podmienkou účinku je prítomnosť funkčnej oximovej skupiny (R-CH=NOH), ktorá je schopná vyviazať organofosfát z väzby s enzýmom a tak obnoviť jeho funkciu. V diplomovej práci sme sa zamerali na syntézu, určenie štruktúry a fyzikálno- chemických vlastností analógov pyridíniových oximov. Ide o štruktúry monokvartérnej...
|
|
|
Syntéza chirálních iontových kapalin
Antal, Rastislav ; Špulák, Marcel (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organickej a bioorganickej chémie Kandidát: Rastislav Antal Školiteľ: PharmDr. Marcel Špulák, Ph.D. Názov diplomovej práce: Syntéza chirálních iontových kapalin Zámerom mojej diplomovej práce bolo pripraviť chirálne iónové kvapaliny, líšiace sa v centre chirality, odvodené od (S)-hexadecylglycínu, L-alanínu, D-fenylglycínu a L-serínu. Karboxylová časť aminokyseliny bola modifikovaná esterifikáciou rôzne dlhým alifatickým alkoholom. Polárna časť finálnych produktov vychádzala z reakcie brómacetylovaných medziproduktov s rôznymi dusíkatými bázami. V prvom prípade vychádzajúc z (S)-hexadecylglycínu, sa očakávaný produkt pripraviť nepodarilo. V ďalšej časti práce bolo syntetizovaných 9 finálnych iónových kvapalín odvodených od L-alanínu a tri od D-fenylglycínu. Čo sa týka L-serínu, výsledný produkt nebolo možné pripraviť z dôvodu problémov pri tvorbe brómacetylovaného medziproduktu. Finálne produkty budú podrobené skríningu s možnosťou využitia ako chirálne selektory v micelárnej elektrokinetickej chromatografii pri delení racemických zmesí látok. Doposiaľ boli otestované štyri z týchto produktov, avšak ani jeden z nich nevykazoval schopnosť deliť racemické zmesi.
|
|
|
Use of lactones in acylceramide synthesis
Moravčík, Štefan ; Opálka, Lukáš (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
5 Abstrakt Acylceramidy, podskupina ceramidov s ultradlhými reťazcami sú esenciálnou zložkou extracelulárnej lipidovej matrix v najvrchnejšej vrstve kože, stratum corneum. Majú nezastupiteľnú funkciu v prežití cicavcov na súši. Hlbšie pochopenie ich funkcie vo fyziológii a patofyziológii kože a ich terapeutického použitia je obmedzené ich limitovanou dostupnosťou. Analýza povrchových lipidov osla (E. asinus) ukázala, že v týchto lipidoch sa nachádza až 56 % nerozvetvených ω-laktónov (equolidov), z ktorých 51,2 % tvorí nenasýtený dotriakontanolid a 41,3 % nenasýtený triakontanolid. Tieto laktóny sa svojou dĺžkou reťazca zhodujú s najbežnejšou dĺžkou acylového reťazca acylceramidov (30 a 32 atómov uhlíka) a mohli by teda nájsť uplatnenie pri ich totálnej syntéze. Cieľom tejto práce bolo izolovať nenasýtený ω-laktón s 32 uhlíkovým skeletom (dotriakontanolid) zo zmesi povrchových lipidov osla, následne ho hydrogenovať a previesť na vhodný prekurzor (sukcinimidyl ester) a nájsť tak čo najjednoduchšiu syntetickú cestu jeho premeny na acylceramidy. Vyskúšali sme mnoho syntetických ciest. Od priamej aminolýzy laktónu, cez reakciu s N- hydroxysukcinimidom v rôznych reakčných podmienkach po otvorenie laktónu na draselnú soľ ω-hydroxykyseliny, nasledované reakciou s disukcinimidyl karbonátom. Avšak všetky reakčné...
|
|
|
Synthesis of unsymmetrical cationic phthalocyanines for photodynamic therapy
Kostelanský, Filip ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát Filip Kostelanský Školiteľ Doc. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Názov diplomovej práce Syntéza nesymetrických kationických ftalocyaninů pro fotodynamickou terapii Fotodynamická terapia je liečebná metóda nádorových aj nenádorových ochorení. Využíva svetlo, kyslík a fotosenzitizér na liečbu týchto ochorení. Fotosenzitizér absorbuje energiu svetla a vyprodukuje singletový kyslík. Singletový kyslík napáda bunkové štruktúry, napr. bunkovú membránu, lyzozómy, mitochondrie atď. a spôsobuje ich poškodenie vedúce k bunkovej smrti. Predchádzajúce štúdie v našej skupine odhalili, že ftalocyaníny s metylovanými 2,6-bis[(1H-imidazol-1-yl)metyl]-4-metylfenoxy substituentmi majú excelentnú fotodynamickú aktivitu proti HeLa bunkám a nízku toxicitu. Preto sme sa rozhodli syntetizovať sériu podobných látok nesúcich tento substituent, ale s amfifilným charakterom. Takéto látky majú zaujímavé priestorové usporiadanie, vďaka ktorému sú potenciálne schopné sa začleniť do lipidovej dvojvrstvy a dvojvláknovej DNA. Syntéza začala kondenzačnou reakciou 2,6-bis(hydroxymetyl)-4- metylfenolu a imidazolu, ktorou sme získali 2,6-bis[(1H-imidazol-1-yl)metyl]-4- metylfenol. V nasledujúcej reakcii bol tento fenol...
|
|
| |
|
|
Příprava a fotofyzikální hodnocení tetrapyridoporyrazinů vhodných pro fotodynamickou terapii
Čermák, Pavel ; Nováková, Veronika (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Karlova Univerzita v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra biofyziky a fyzikální chemie Kandidát: Pavel Čermák Školitel: Doc. PharmDr. Veronika Nováková, PhD. Název diplomové práce: Příprava a fotofyzikální hodnocení tetrapyridoporyrazinů vhodných pro fotodynamickou terapii Tetra-3,4-pyridoporfyraziny jsou aza-analoga ftalocyaninů. Jejich rozsáhlý konjugovaný systém dvojných vazeb jim umožňuje absorbovat světlo v blízké infra-červené oblasti absorpčního spektra. Díky jejich schopnosti generovat singletový kyslík mohou být tyto látky potenciálně použity jako fotosenzitizéry při fotodynamické terapii (PDT). Mechanismus této terapeutické metody je založen na současném působení tří složek- fotosenzitizéru, světla a kyslíku. Světlem excitovaný fotosenzitizér je schopen předat nabytou energii tkáňovému kyslíku, který se takto mění v cytotoxický singletový kyslík. PDT je výhodná díky vysoké selektivitě, nízké toxicitě, minimální invazivitě a rychlému účinku. Cílem této práce byla syntéza a hodnocení ve vodě rozpustných tetrapyridoporfyrazinů vhodných pro PDT. Rozpustnost ve vodě byla zajištěna kvarternizací aminů, tvorbou solí (protonizací) či přípravou nosičových systémů (hydrofilní emulze). Dále byla hydrofilita zvyšována navázáním nenabitých hydrofilních substituentů (OH)....
|
|
|
Syntéza analogů roscovitinu odvozených od [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazinu
Makovec, Jakub ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Student: Jakub Makovec Školitel: PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza analogů roskovitinu odvozených od 1,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazinu Nádorové onemocnění postihuje všechny věkové kategorie napříč celým světem. Jedná se o velmi závažné onemocnění s vysokou mortalitou, na které stále dosud nebyl nalezen žádný univerzální lék. Existuje mnoho léčiv, které rakovinný růst brzdí, avšak s velmi častými a závažnými vedlejšími účinky. Proto je v dnešní době snahou o nalezení takových látek, které by měly specifickou účinnost pouze na pozměněnou rakovinnou tkáň a minimální dopady na tkáň zdravou. Roskovitin je experimentální léčivo s potenciálem pro léčbu rakoviny. Hlavním mechanismem účinku roskovitinu je inhibice cyklin-dependentních kináz participujících se na regulaci buněčného cyklu. V současnosti prochází roskovitin klinickými studiemi. V mé diplomové práci jsme se zaměřili na přípravu nových analogů roskovitinu vycházejících ze struktury 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinu. V prvním kroku jsme připravili 5-(benzyl/fenylamino)-6-chlorpyrazin-2,3-dikarbonitril z komerčně dostupného 5,6- dichlorpyrazin-2,3-dikarbonitrilu a anilinu nebo benzylaminu. V dalším kroku byla provedena...
|
|
|
Syntéza a studium deuterovaných a polyenových analogů vybraných akcelerantů transdermální permeace
Psík, Martin ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Martin Psík Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové 2015 Syntéza a studium deuterovaných a polyenových analogů vybraných akcelerantů transdermální permeace Transdermální podání léčiv nabízí mnoho výhod proti tradičním cestám podání. Limitujícím faktorem pro průnik léčiva je bariérová vlastnost kůže, především její nejsvrchnější vrstvy stratum corneum (SC). Jedním z přístupů jak urychlit průnik léčiva je použití urychlovačů transdermální permeace. Většina akcelerantů je však nevhodná pro klinické využití kvůli jejich toxicitě nebo dráždivosti. Zajímavou skupinou akcelerantů jsou látky odvozené od aminokyselin, které se vyznačují především nízkou toxicitou. Potenciálně velmi výhodnými akceleranty ze skupiny aminokyselin se jeví molekuly dodecylesteru kyseliny 6-dimethylaminohexanové (DDAK) a dodecylesteru (S)-N-acetylprolinu (L-Pro2). Jejich mechanismus účinku zatím není detailně vysvětlen. Hlavním cílem této diplomové práce bylo přispět k porozumění chování těchto dvou vybraných akcelerantů v kůži. V první části této práce byly připraveny DDAK a Pro2 s deuterovaným dodecylovým řetězcem (dřívější práce neukázaly žádné rozdíly v účinku L- a D-Pro2, pro tuto práci jsme tedy vybrali pouze Pro2) a následně byl studován jejich vliv na lipidy a proteiny SC pomocí infračervené...
|
host ::
RSS.