Original title: Vývoj nanochemických nástrojů cílících receptory nádorového mikroprostředí
Translated title: Development of nanochemical tools targeting receptors in the tumor microenvironment
Authors: Blažková, Kristýna ; Konvalinka, Jan (advisor) ; Abramson, Jakub (referee) ; Bušek, Petr (referee)
Document type: Doctoral theses
Year: 2022
Language: eng
Abstract: [eng] [cze]
Development of nanochemical tools targeting receptors in the tumor microenvironment Targeting the receptors in the tumor microenvironment is crucial for the future development of targeted therapies, precision medicine and immunotherapy of cancer. The options available now are, however, limited by the availability of specific ligands. The advances in the field strongly rely on the use of antibodies and genetic modifications of immune cells. Availability of small molecules targeting the receptors of interest would allow further development of alternative strategies as well as deepen our understanding of the underlying mechanisms of cancer development, progression and clearance. In the search for new small-molecule ligands and their use for receptor targeting, the prostate-specific membrane antigen (PSMA) and the immune receptors CD3 and CD64 were selected as model targets. The selected method - the phage display of bicyclic peptides - utilizes chemical modification of the displayed three-cysteine peptides to achieve their cyclization and formation of bicycles. The panning of a peptide library displayed on the phages and probed with PSMA revealed a reproducibly-selected amino acid sequence. Interestingly, the phage clone carrying this sequence was a specific binder of PSMA, but the synthesized peptide alone... Vývoj nanochemických nástrojů cílících receptory nádorového mikroprostředí Cílení receptorů nádorového mikroprostředí je zásadním krokem ve vývoji cílených terapií, personalizované medicíny a imunoterapií rakoviny. Dostupné možnosti jsou ale omezené malou dostupností cílících ligandů. Vývoj nových terapií v uplynulých letech do velké míry spoléhal na protilátky či dokonce genetické modifikace imunitních buněk. Dostupnost malých molekul cílících receptory v nádorovém mikroprostředí by umožnila rozvoj alternativních strategií léčby a diagnostiky a prohloubila by naše poznání mechanismů a zákonitostí vývoje a léčby rakovinných onemocnění. Jako vhodné cíle byly vybrány membránový antigen specifický pro prostatu (PSMA) a heterodimery CD3εγ a CD3εδ spolupracující s T-buněčným receptorem. Metodou zvolenou pro hledání nových ligandů byl inovativní fágový displej využívající chemicky modifikovaných bicyklických peptidů. Fágový displej knihovny A proti PSMA odhalil reproducibilní selekci konkrétní aminokyselinové sekvence. Fágový klon kódující tuto sekvenci specificky vázal PSMA, avšak nasyntetizovaný peptid neměl dostatečnou selektivitu ani afinitu k PSMA. Kombinací tohoto peptidového ligandu s polymerním nosičem zvaným iBody bylo ovšem možné dosáhnout zlepšení afinity vazby PSMA o tři řády, a tím i zlepšení...
Keywords: antibody mimetics; bicyclic peptide; CD3; CD64; iBody; next generation sequencing; phage display; pHPMA copolymer; prostate specific membrane antigen; bicyklický peptid; CD3; CD64; fágový displej; iBody; mimetika protilátek; nádorový antigen specifický pro prostatu; pHPMA kopolymer; sekvenování nové generace

Institution: Charles University Faculties (theses) (web)
Document availability information: Available in the Charles University Digital Repository.
Original record: http://hdl.handle.net/20.500.11956/171374

Permalink: http://www.nusl.cz/ntk/nusl-456244


The record appears in these collections:
Universities and colleges > Public universities > Charles University > Charles University Faculties (theses)
Academic theses (ETDs) > Doctoral theses