Original title:
Inhibitory tyrosinkinas, protinádorových léčiv nové generace, modulují metabolismus ellipticinu
Translated title:
Inhibitors of tyrosine kinases, the anticancer drugs of a new generation, modulate metabolism of ellipticine
Authors:
Kolárik, Matúš ; Stiborová, Marie (advisor) ; Lengálová, Alžběta (referee) Document type: Bachelor's theses
Year:
2019
Language:
cze Abstract:
[cze][eng] 8 Abstrakt Ellipticin je cytotoxický alkaloid, který působí několika mechanismy účinku. Interkaluje se do DNA, inhibuje topoisomerasu II a aktivuje apoptózu svým vlivem na protein p53. Hlavním mechanismem účinku je tvorba kovaletních aduktů aktivačních metabolitů ellipticinu s DNA. Inhibitory tyrosinkinas vandetanib, lenvatinib a cabozantinib, jsou onkofarmaka, schválená k terapii pokročilých a metastázujících nádorů štítné žlázy. Mechanismem jejich účinku je ovlivnění buněčné signalizace v nádorové buňce. Předkládaná bakalářská práce se zabývala studiem vlivu inhibitorů tyrosinkinas na metabolismus ellipticinu in vitro, jelikož metabolická aktivace ellipticinu určuje jeho farmakologický účinek. Zkoumán byl vliv inhibitorů tyrosinkinas na tvorbu všech metabolitů, aktivačních i detoxifikačních, katalyzovaných jaternímy mikrosomy člověka a potkana. Dále byl studován vliv inhibitorů tyrosinkinas na oxidaci ellipticinu rekombinantními cytochromy P450 (CYP) člověka a potkana v Supersomech™. Vliv testovaných inhibitorů byl sledován i na oxidaci ellipticinu peroxidasami, včetně thyreoperoxidasy. Metabolity ellipticinu byly separovány pomocí vysko účinné kapalinové chromatografie (HPLC). Testované inhibitory tyrosinkinas inhibují oxidaci ellipticinu enzymovými systémy lidských i potkaních mikrosomů. Oxidace...8 Abstract Ellipticine is a cytotoxic alkaloid that exhibits multiple mechanisms of action such as intercalation into DNA, inhibition of topoisomerase II and activation of apoptosis due to changes in protein p53. The main mechanism of its action is formation of covalent adducts of ellipticine metabolites with DNA. Inhibitors of tyrosine kinases vandetanib, lenvatinib and cabozantinib are anticancer drugs, approved for treatment of advanced metastatic thyroid gland cancer. Mechanism of their action is modulation of cell signalization pathways in cancer cells. The aim of this thesis was investigation whether tyrosine kinase inhibitors can modulate metabolism of ellipticine in vitro, because metabolic activation of ellipticine dictates its pharmacological efficacy. The formation of ellipticine metabolites catalyzed by human and rat microsmes was found. Superosomes™ containing human or rat recombinant cytochromes P450 (CYP) were used to resolve, whether tyrosine kinase inhibitors affect oxidation of ellipticine by these enzymes. Other enzymes tested for possible alteration of formation of metabolites of ellipticine were peroxidases, including thyreoperoxidase. Ellipticine metabolites were separated by HPLC and quantified. Oxidation of ellipticine by human or rat microsomal enzyme systems was inhibited by tested...
Institution: Charles University Faculties (theses)
(web)
Document availability information: Available in the Charles University Digital Repository. Original record: http://hdl.handle.net/20.500.11956/108645