Název:
Posttranslační modifikace v buněčné odpovědi na poškození DNA
Překlad názvu:
Postranslational modifications in DNA damage response
Autoři:
Moudrý, Pavel ; Hodný, Zdeněk (vedoucí práce) ; Malcová, Ivana (oponent) ; Mistrík, Martin (oponent) Typ dokumentu: Disertační práce
Rok:
2012
Jazyk:
eng
Abstrakt: [eng][cze] Our genetic material is continually challenged by varieties of factors and processes that represent enormous threat to our ability to transmit genetic information to our offspring and to our survival as well. Cells possess many mechanisms capable of detecting and repairing damaged DNA, collectively known as DNA damage response (DDR). DDR activities must be tightly regulated in a spatiotemporal and DNA lesion-specific manner to optimize repair and prevent alterations in DNA during normal cellular processes. Defects in DNA repair drive genomic instability and may ultimately lead to cancer and neurodegenerative diseases. This work is a compilation of 4 projects focused on molecular mechanisms of DNA damage response and assembly of multiprotein signalling and repair complexes at sites of DNA damage. We identified nuclear pore component NUP153 as a novel factor specifically required for 53BP1 nuclear import and DDR. We showed that NUP153 knockdown prevents 53BP1 from entering the nuclei in newly forming daughter cells, which translates to decreased IR-induced 53BP1 foci formation, delayed DNA repair, impaired survival after IR and exacerbates replication stress-induced DNA damage. Furthermore, we identified ubiquitin-activating enzyme UBA1 as the apical E1 enzyme required for response to IR and replication...Náš genetický materiál je neustále vystavován působení mnoha faktorů a procesů, které představují enormní hrozbu pro naši schopnost přenášet genetickou informaci potomkům i pro naše vlastní přežití. Buňky mají mnoho mechanismů schopných detekovat a opravovat poškozenou DNA, souborně označovaných jako buněčná odpověď na poškození DNA (DDR). Aby došlo k optimalizaci oprav poškozené DNA a k potlačení jejích změn během normálních buněčných procesů, musí být DDR striktně regulována v čase i prostoru. Defekty v opravě DNA vedou ke genomové nestabilitě a v konečném důsledku až k rozvoji nádorových a neurodegenerativních onemocnění. Tato práce je kompilací výsledků čtyř projektů zaměřených na molekulární mechanismy buněčné odpovědi na poškození DNA a vytváření multiproteinových signalizačních a opravných komplexů v místech poškození DNA. Identifikovali jsme protein NUP153, který je součástí jaderného póru, jako nový faktor nezbytný pro jaderný import proteinu 53BP1 a buněčnou odpověd na poškození DNA. Ukázali jsme, že potlačení exprese NUP153 brání akumulaci proteinu 53BP1 v jádře nově utvářených dceřinných buňek, což vede k omezení akumulace proteinu 53BP1 v místech poškozené DNA indukovaných ionizujícím zářením, ke zpomalení oprav poškozené DNA, ke zvýšení citlivosti buněk k ionizujícímu záření a ke zhoršení...
host ::
