Název:
Substituované poly(ehylenglykoly) jako nosiče léčiv
Překlad názvu:
Substituated Poly(ethylene Glycols) as Drugs Carriers
Autoři:
Pravda, Martin ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Dittrich, Milan (oponent) ; Kalendová, Andrea (oponent) Typ dokumentu: Disertační práce
Rok:
2009
Jazyk:
cze
Abstrakt: [cze][eng] Souhrn Předkládaná práce byla zaměřena na přípravu systémů pro cílenou distribuci polyenových antimykotik. Cílem byla příprava kovalentních pH-sensitivních konjugátů modifikovaných poly(ethylenglykolů) s amfotericinem B (AmB). Byla vypracována metodika přípravy modifikovaných poly(ethylenglykolů), které ve své struktuře obsahovaly aromatické acidolabilní spojky polymer-léčivo, které umožňují uvolnění léčiva v prostředí se sníženým pH. K zavedení těchto spojek bylo využito modifikace terminálních skupin poly(ethylenglykolu). K tomuto účelu byly zvoleny tři přístupy: 1) tvorba nebiodegradabilní étherové vazby s 4-hydroxybenzaldehydem 2) acylace koncových hydroxylových skupin polyethylenglykolu 4- formylbenzoovou kyselinou 3) acylace koncových aminoskupin α-methoxy-ω-aminopoly(ethylenglykolu) a α,ω-diaminopoly(ethylenglykolu) 4-formylbenzoovou kyselinou K vazbě léčiva na polymer byla využita primární aminoskupina mykosaminu, cukerné sloužky AmB, která je schopna vytvářet iminové vazby s aromatickými aldehydickými skupinami. Klíčovou část studie tvořilo studium stability připravených konjugátů za různých fyziologických podmínek. Jako modelová prostředí byly zvoleny fosfátové pufry o pH 7,4 a 5,5. Studována byla i stabilita kojugátů v krevní plazmě a krevním séru. Dalším dílčím cílem této práce byla příprava...The aim of this dissertation thesis was preparation of drug delivery systems for polyene antimycotics, especially amphtoricin B(AmB). Series of pH-sensitive conjugates of AmB with substituated poly(ethylene glycols) (PEG) have been synthesized and characterized for this purpose. The intermediate PEGs possess a 1,4-disubstituted benzene ring with aldehyde group at the end of the chain. The benzene ring is connected with PEG at its 4-position (with respect to the aldehyde group) by various functional groups (ether, amide, ester). Reaction of terminal aldehyde group of the substituted PEGs with AmB gave conjugates containinga pH-sensitive imine linkage, which can be presumed to exhibit antimycotic effect at sites with lowered pH value. The stability of prepared conjugates under the different physiological conditions was studied. Phosphate buffers (pH = 7,4 or 5,5) were used as model media. Stability of conjugates in human blood plasma and human blood serum was examinated. The imine linkage is split to give free AmB with half-lives of 2-45 min. The rate of acid catalysed hydrolysis depends upon substitution of the benzene ring; however, it does not depend on molecular weights ofthe PEGs used. The conjugates with ester linkage undergo enzymatic splitting in human blood plasma and/or blood serum at pH 7.4...