|
|
Imunomodulační efekt polymerních léčiv směrovaných do nádorové tkáně
Mervartová, Ivana ; Šírová, Milada (vedoucí práce) ; Palich Fučíková, Jitka (oponent)
4 Abstrakt Supresorové buňky myeloidního původu (MDSC) jsou velmi heterogenní populací nezralých, aktivovaných myeloidních progenitorů neutrofilů, monocytů/makrofágů a dendritických buněk, které nediferencovaly ve zralé formy. Společným rysem těchto buněk je schopnost potlačovat imunitní reakce T buněk, NK buněk a dendritických buněk. Je známo, že MDSC se akumulují za různých patologických stavů, jako je chronický zánět nebo rakovina. U pacientek s rakovinou prsu korelují nejvyšší počty MDSC s výskytem metastatických ložisek v plicní tkáni. Supresivní účinky MDSC jsou spojeny s rezistencí na chemoterapii, snížením účinosti imunoterapie a celkově špatnou prognózou onemocnění. Mnoho studií se proto soustřeďuje právě na MDSC. Jednou z možností je diferenciace MDSC do zralých populací, které ztrácejí svůj supresivní fenotyp. V této práci jsme se zaměřili na modulaci aktivity MDSC pomocí kyseliny all-trans retinové (ATRA), navázané na polymerní konjugát na bázi N-(2-hydroxypropyl)metakrylamidu (HPMA). ATRA se používá v klinické praxi k léčbě akutní promyelocytární leukémie, kde mechanismem účinku je právě diferenciace patologických buněk do zralejších forem a tím zástava jejich proliferace. Vazba ATRA na polymerní konjugát na bázi HPMA zcela mění vlastnosti léčiva, prodlužuje jeho cirkulaci a dosahuje se...
|
|
|
Possible applications of polymeric nitric oxide donors in treatment of murine experimental tumors
Horková, Veronika ; Šírová, Milada (vedoucí práce) ; Krulová, Magdaléna (oponent)
Léčba založená na využití polymerních systémů pro cílenou terapii představuje jednu ze slibných strategií úspěšné léčby nádorů. Navázání nízkomolekulárních léčiv na syntetický polymerní nosič umožňuje cílený transport léčiv do nádorové tkáně/buněk a omezení systémové toxicity léčiva. Tyto konjugáty mají prodlouženou dobu cirkulace a díky efektu zvýšené permeability a retence (EPR efektu) se přednostně akumulují v nádorové tkáni. EPR efekt je založen na strukturní anomálii neovaskulatury nádoru a použití vasodilatačních látek zesílilo EPR efekt zvýšením krevního zásobení tumoru. Polymerní nosiče léčiv na bázi vodorozpustného N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu (HPMA) mohou využívat výhod různé architektury, obsahu léčiva a jeho kontrolovatel- ného uvolňování. Konjugáty na bázi HPMA s kancerostatiky již prokázaly vysokou protinádorovou aktivitu, indukci úplné regrese nádoru, která je v experimentálních myších modelech následována vývojem rezistence vůči další transplantaci nádorových buněk. S cílem zesílení EPR efektu vedoucího ke zvýšené akumulaci makromolekulárních léčiv v nádoru byly připraveny tři konjugáty s organickými nitráty založené na HPMA (označené 1, 2 a 3) jako polymerní donory oxidu dusnatého (NO). V předložené studii tyto polymerní NO donory nevykazovaly toxicitu vůči ná- dorovým buňkám...
|
|
|
Interaction of a surface marker of immune cells with low-molecular weight ligands and their polymer conjugates
Šimonová, Lenka ; Konvalinka, Jan (vedoucí práce) ; Obšil, Tomáš (oponent)
Každý rok zemřou na rakovinu miliony lidí po celém světě. V posledním desetiletí nabízí imunoterapie nové léčebné přístupy s dlouhotrvajícími remisemi u řady pa- cientů. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) schválil několik nových léčiv založených na imunoterapii. Nicméně, pro většinu pacientů je tato léčba neúčinná, případně se nemoc brzy znovu projeví. Slibně se dnes jeví hledání a zkoumání nových kontrolních bodů imunitního systému a léčba kombinující cílení různých těchto bodů. Tato práce se zaměřuje na nový cíl imunoterapie - CD73. CD73 je membránová ektonukleotidasa, vysoce exprimovaná v regulačních leukocytech a v rakoviných buňkách. Svojí enzymatickou aktivitou, tvorbou imunosupresivního adenosinu, přispívá k vytváření nádorového mikroprostředí. Tento nový kontrolní bod imu- nitního systému je proto intensivně studován. Cílem této práce je vývoj nových metod cílení a inhibice CD73. Rozpustná forma rekombinantní lidské CD73 (rhCD73) byla připravena v savčím expresním systému, dále byla také připravena buněčná linie stabilně exprimující CD73 na svém povrchu. Inhibitory potřebné pro oba zmíněné cíle byly navrženy na základě struktury publikovaného inhibitoru CD73. Protilátkové mimetikum pro charakterisaci CD73 bylo vyvinuto a evaluováno. Tento HPMA polymerní...
|
|
|
Interaction of a surface marker of immune cells with low-molecular weight ligands and their polymer conjugates
Šimonová, Lenka ; Konvalinka, Jan (vedoucí práce) ; Obšil, Tomáš (oponent)
Každý rok zemřou na rakovinu miliony lidí po celém světě. V posledním desetiletí nabízí imunoterapie nové léčebné přístupy s dlouhotrvajícími remisemi u řady pa- cientů. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) schválil několik nových léčiv založených na imunoterapii. Nicméně, pro většinu pacientů je tato léčba neúčinná, případně se nemoc brzy znovu projeví. Slibně se dnes jeví hledání a zkoumání nových kontrolních bodů imunitního systému a léčba kombinující cílení různých těchto bodů. Tato práce se zaměřuje na nový cíl imunoterapie - CD73. CD73 je membránová ektonukleotidasa, vysoce exprimovaná v regulačních leukocytech a v rakoviných buňkách. Svojí enzymatickou aktivitou, tvorbou imunosupresivního adenosinu, přispívá k vytváření nádorového mikroprostředí. Tento nový kontrolní bod imu- nitního systému je proto intensivně studován. Cílem této práce je vývoj nových metod cílení a inhibice CD73. Rozpustná forma rekombinantní lidské CD73 (rhCD73) byla připravena v savčím expresním systému, dále byla také připravena buněčná linie stabilně exprimující CD73 na svém povrchu. Inhibitory potřebné pro oba zmíněné cíle byly navrženy na základě struktury publikovaného inhibitoru CD73. Protilátkové mimetikum pro charakterisaci CD73 bylo vyvinuto a evaluováno. Tento HPMA polymerní...
|
|
|
Possible applications of polymeric nitric oxide donors in treatment of murine experimental tumors
Horková, Veronika ; Šírová, Milada (vedoucí práce) ; Krulová, Magdaléna (oponent)
Léčba založená na využití polymerních systémů pro cílenou terapii představuje jednu ze slibných strategií úspěšné léčby nádorů. Navázání nízkomolekulárních léčiv na syntetický polymerní nosič umožňuje cílený transport léčiv do nádorové tkáně/buněk a omezení systémové toxicity léčiva. Tyto konjugáty mají prodlouženou dobu cirkulace a díky efektu zvýšené permeability a retence (EPR efektu) se přednostně akumulují v nádorové tkáni. EPR efekt je založen na strukturní anomálii neovaskulatury nádoru a použití vasodilatačních látek zesílilo EPR efekt zvýšením krevního zásobení tumoru. Polymerní nosiče léčiv na bázi vodorozpustného N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu (HPMA) mohou využívat výhod různé architektury, obsahu léčiva a jeho kontrolovatel- ného uvolňování. Konjugáty na bázi HPMA s kancerostatiky již prokázaly vysokou protinádorovou aktivitu, indukci úplné regrese nádoru, která je v experimentálních myších modelech následována vývojem rezistence vůči další transplantaci nádorových buněk. S cílem zesílení EPR efektu vedoucího ke zvýšené akumulaci makromolekulárních léčiv v nádoru byly připraveny tři konjugáty s organickými nitráty založené na HPMA (označené 1, 2 a 3) jako polymerní donory oxidu dusnatého (NO). V předložené studii tyto polymerní NO donory nevykazovaly toxicitu vůči ná- dorovým buňkám...
|
|
|
Immunocomplexes of IL-2 and anti-IL-2 mAbs as a novel class of selective and extremely potent immunostimulators
Tomala, Jakub ; Kovář, Marek (vedoucí práce) ; Smetana, Karel (oponent) ; Špíšek, Radek (oponent)
vi SOUHRN Interleukin 2 (IL-2) se využívá jak v nádorové terapii, tak v mnoha dalších odvětvích včetně terapie chronických virových onemocnění či jako adjuvans ve vakcínách. Nicméně léčba pomocí IL-2 je limitována vážnými vedlejšími účinky spojenými s nezbytným vysoko dávkovaným léčivem. Nedávná studie popsala situaci, kde určité anti-IL-2 monoklonální protilátky (mAb) místo blokování funkce IL-2 jeho biologickou aktivitu potencovaly. Výsledkem vazby IL-2 a anti-IL-2 mAb je pak vznik superagonistických imunokomplexů s mnohem vyšší a selektivnější biologickou aktivitou v porovnání s volným IL-2 in vivo. Toto zjištění by mohlo v konečném důsledku vést ke zlepšení IL-2 terapií překonáním problémů spojených s jeho podáváním. Prokázali jsme, že imunokomplexy složené z IL-2 a anti-IL-2 mAb S4B6 (IL-2/S4B6) převážně stimulují buňky exprimující CD122 a CD132 (dimerní IL-2 receptor), i.e. NK a paměťové CD8+ T lymfocyty, stejně jako Treg, T a NKT buňky. IL-2/S4B6 jsou schopné indukovat expanzi aktivovaných naivních CD8+ T buněk a následný vznik funkční paměťovým buňkám podobné CD8+ T buněčné populace. Navíc mají jasný terapeutický potenciál jak samy o sobě, tak v kombinaci s novým typem cytostatik na bázi poly(N-(2-hydroxypropyl) metacrylamidu) (HPMA), což jsme ukázali na nádorovém modelu BCL1 leukémie a B16F10...
|
|
|
Hvězdicovité polymerní nosiče léčiv pro cílenou dopravu a pH-řízené uvolňování léčiva
Bittner, Matyáš ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Liberda, Jiří (oponent)
Tato diplomová práce přináší nové poznatky o designu, syntéze, fyzikálně-chemické charakterizaci a biologické aktivitě nových hvězdicovitých konjugátů založených na HPMA zamýšlených k léčbe pevných nádorů. V současnosti je popsáno mnoho různých vodorozpustných systémů určených k transportu léčiv založených na N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidových (HPMA) kopolymerech. V této práci popisujeme syntézu a fyzikálně-chemickou charakterizaci vysokomolekulárních hvězdicovitých konjugátů založených na HPMA polymerních nosičích s nízkou disperzitou připravených kontrolovaným "roubováním" HPMA kopolymerů na PAMAM dendrimerové jádro. S cílem udržet disperzitu nosiče léčiva pokud možno co nejnižší, bylo pro syntézu nových HPMA kopolymeů použita nová metoda polymerizace: Reversible Addition-Fragmentation Chain transfer (RAFT) polymerisation. Koncové reaktivní skupiny polymerních prekurzorů byly následně použity pro "roubování" na PAMAM jádro pomocí karbodiimidové kondenzace, případně 1,3- cykloadice azidu na trojnou vazbu vedoucí k syntéze hvězdicovitých vysokomolekulárních nosičů léčiv. Popsaný postup syntézy umožňoval přípravu hvězdicovitých konjugátů o Mw mezi 1.105 a 3.105 g/mol a o nízké distribuci Mw. Modelové léčivo doxorubicin (Dox) bylo vázáno kovalentně přes hydrazonovou spojku senzitivní k pH k...
|
|
| |
|
| |
|
| |
host ::
RSS.