|
|
Synthesis of modified and labeled acylceramides
Havrišák, Tomáš ; Opálka, Lukáš (vedoucí práce) ; Pour, Milan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Tomáš Havrišák Školiteľ: PharmDr. Lukáš Opálka, Ph.D Názov diplomovej práce: Syntéza modifikovaných a označených acylceramidov Najvrchnejšia vrstva kože (stratum corneum) je bariérou, ktorá nás efektívne chráni pred vplyvmi prostredia. Extracelulárne priestory stratum corneum sú vyplnené lipidmy, hlavne ceramidmi, voľnými mastnými kyselinami a cholesterolom. Skôr sa predpokladalo, že tieto lipidy sú vysoko rigidné, čo umožňuje tvorbu dostatočne nepriepustnej bariéry. Avšak v súčasnosti sa ukazuje, že niektoré časti týchto lipidov sú skôr fluidné. Doposiaľ nepreskúmanou časťou lipidov ktoré sú nevyhnutné pre správnu bariérovú funkciu sú ultradlhé ceramidy známe tiež ako acylceramiy. Mobilita sfingozínovej časti a linoleátu už boli študované, avšak o mobilite ultradlhého reťazca sa doposiaľ len špekulovalo. Získanie informácií o mobilite jednotlivých častí acylceramidov je sťažené ich nedostupnosťou s potrebným značením. Naším cieľom bolo pripraviť acylceramidy s deutériom značenou polovicou ich ultradlhého reťazca medzi uhlíkmi C17 - C32 z komerčne dostupných perdeuterovaných zlúčenin. Z dostupných látok sme vybrali 1,12-dibromdodekan a γ-butyrolakton, ktoré po ich kondenzácii poskytnú reťazec...
|
|
|
Syntéza a studium 1-O-acylceramidů
Jon, Vojtěch ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Opálka, Lukáš (oponent)
Extracelulární matrix nejsvrchnější vrstvy kůže tzv. stratum corneum (SC), je složena z ceramidů (Cer), cholesterolu (Chol), volných mastných kyselin (FFA) a cholesterol-sulfátu (CholS). Cer hrají důležitou roli ve správné bariérové funkci savčí epidermis. V nedávné době byl v lidské SC nalezen nový typ sfingolipidů tj. 1-O-acyl-Cer, jejich role v SC je však neznámá. Tyto druhy Cer tvoří sfingosin (S), jenž je N-acylován nehydroxylovanou nebo α- hydroxylovanou mastnou kyselinou a navíc je hydroxy skupina v poloze 1 sfingosinu acylována další mastnou kyselinou (lignocerovou kyselinou, C24 nebo palmitovou kyselinou, C16). Protože 1-O-acyl-Cer nejsou komerčně dostupné, dali jsme si za cíl připravit fyziologické 1-O-acyl-Cer tj. Cer-24NS16, Cer-16NS16 a Cer-24AS16. Naším dalším cílem je studium jejich vlivu na permeabilitu a mikrostrukturu modelových kožních lipidových membrán. 1-O-acyl-Cer byly syntetizovány acylací primárního hydroxylu Cer-NS16 nebo Cer-AS16 palmitovou nebo lignocerovou kyselinou pomocí N-(3-dimethylaminopropyl)-N'- ethylkarbodiimidu s 4-dimethylaminopyridinem. Cer-AS16 byl připraven α-bromací palmitové kyseliny, substitucí bromidu hydroxylovou skupinou a N-acylací sfingosinu touto připravenou kyselinou v přítomnosti N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu a 1-...
|
|
|
Syntéza a studium 1-O-acylceramidů
Jon, Vojtěch ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Opálka, Lukáš (oponent)
Extracelulární matrix nejsvrchnější vrstvy kůže tzv. stratum corneum (SC), je složena z ceramidů (Cer), cholesterolu (Chol), volných mastných kyselin (FFA) a cholesterol-sulfátu (CholS). Cer hrají důležitou roli ve správné bariérové funkci savčí epidermis. V nedávné době byl v lidské SC nalezen nový typ sfingolipidů tj. 1-O-acyl-Cer, jejich role v SC je však neznámá. Tyto druhy Cer tvoří sfingosin (S), jenž je N-acylován nehydroxylovanou nebo α- hydroxylovanou mastnou kyselinou a navíc je hydroxy skupina v poloze 1 sfingosinu acylována další mastnou kyselinou (lignocerovou kyselinou, C24 nebo palmitovou kyselinou, C16). Protože 1-O-acyl-Cer nejsou komerčně dostupné, dali jsme si za cíl připravit fyziologické 1-O-acyl-Cer tj. Cer-24NS16, Cer-16NS16 a Cer-24AS16. Naším dalším cílem je studium jejich vlivu na permeabilitu a mikrostrukturu modelových kožních lipidových membrán. 1-O-acyl-Cer byly syntetizovány acylací primárního hydroxylu Cer-NS16 nebo Cer-AS16 palmitovou nebo lignocerovou kyselinou pomocí N-(3-dimethylaminopropyl)-N'- ethylkarbodiimidu s 4-dimethylaminopyridinem. Cer-AS16 byl připraven α-bromací palmitové kyseliny, substitucí bromidu hydroxylovou skupinou a N-acylací sfingosinu touto připravenou kyselinou v přítomnosti N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu a 1-...
|
|
|
Synthesis and evaluation of human 6-hydroxyceramides
Majcher, Adam ; Opálka, Lukáš (vedoucí práce) ; Krátký, Martin (oponent)
Názov Diplomovej práce: Syntéza a hodnotenie ľudských 6-hydroxyceramidov Kandidát: Adam Majcher Školiteľ: PharmDr. Lukáš Opálka, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Andrej Kováčik, Ph.D Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Skin Barrier Research Group, Katedra organické a bioorganické chemie Ceramidy (Cer) sú súčasťou veľkej rodiny sfingolipidov, ktoré sa nachádzajú vo všetkých ľudských bunkách a hrajú významnú rolu v bunkovej signalizácii. Vo vysokých koncentráciách môžeme Cer nájsť v najvrchnejšej vrstve epidermis, ktorá sa nazýva stratum corneum. Cer spolu s voľnými mastnými kyselinami a cholesterolom (v približne ekvimolárnom pomere), vytvárajú intercelulárnu lipidovú matrix. Hlavnou funkciou stratum corneum je bariérová ochrana organizmu, teda udržanie vodnej a elektrolytovej homeostázy a zábrana vstupu škodlivín do tela. Cer sa skladajú zo sfingoídnej báze a acylovej časti odvodenej od vyššej mastnej kyseliny. Cer odvodené od 6-hydroxysfingozínu (H) patria medzi obzvlášť nezvyčajné sfingolipidy. V porovnaní s Cer odvodenými od sfingozínu, Cer odvodené od 6-hydroxysfingozínu (H-Cer) boli nájdené len v epidermis a taktiež nie sú typické pre všetky cicavce. Funkcia a biosyntéza týchto látok doteraz nie je úplne pochopená. Niekoľko dermatologických študií poukázalo na znížené...
|
|
|
Synthesis of new types of succinimides as a potential adjuvant
Božiková, Slavomíra ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Opálka, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organickej a bioorganickej chémie Kandidát: Slavomíra Božiková Školiteľ: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Konzultant: RNDr. Dávid Maliňák, PhD. Názov diplomovej práce: Syntéza nových typov sukcinimidov ako potenciálnych adjuvans Adjuvans predstavuje veľkú skupinu zlúčenín používaných pre zvýšenie imunitnej odpovedi na vakcíny. Celý tento koncept týchto pomocných látok je starýviac než 80 rokov. Prvým poznatkom, ktorýodštartoval výskum ďalších látok bol adjuvantnýsystém typu hlinitých solí. Významnou skupinou adjuvans sú látky, ktoré po stimulácii toll-like receptorov (TLRs) prítomných v ľudskom tele, aktivujú imunitný systém k väčšej protireakcii. Tieto receptory sú považované za jedny z najdôležitejších imunitných molekúl. Najlepšie preskúmaným receptorom tejto skupiny je receptor TLR4, ktorý viaže množstvo ligandov, z nich najdôležitejší je lipopolysacharid gramnegatívnych baktérií. Mechanizmy, ktorými tieto ligandy pôsobia na TLR4 sú v súčasnosti podnetom výskumu. Vosvojejpráci sazameriavam naTLR4receptory, konkrétnenasyntézu nových látoktypusukcinimidov, ktoré bytieto receptorymohli eventuálne stimulovať a byť tak potencionálnymi adjuvans.
|
|
|
Substituované benzoxazoly - syntéza a biologická aktivita
Opálka, Lukáš ; Vinšová, Jarmila (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
Bylo připraveno 14 sloučenin, z toho 7 Schiffových bází a 7 substituovaných benzoxazolů. Sloučeniny byly charakterizovány pomocí 1 H NMR, 13 C NMR, IR, TLC a teploty tání. Všechny připravené látky dosud nejsou popsány v Reaxys a Chemical Abstracts, takže je lze považovat za původní. Reakce probíhala ve dvou krocích, v prvním jsme kondenzovali příslušný aminofenol s benzaldehydem za vzniku Schiffovy báze a v druhém jsme Schiffovu bázi cyklizovali pomocí octanu olovičitého.
|
|
|
Use of lactones in acylceramide synthesis
Moravčík, Štefan ; Opálka, Lukáš (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
5 Abstrakt Acylceramidy, podskupina ceramidov s ultradlhými reťazcami sú esenciálnou zložkou extracelulárnej lipidovej matrix v najvrchnejšej vrstve kože, stratum corneum. Majú nezastupiteľnú funkciu v prežití cicavcov na súši. Hlbšie pochopenie ich funkcie vo fyziológii a patofyziológii kože a ich terapeutického použitia je obmedzené ich limitovanou dostupnosťou. Analýza povrchových lipidov osla (E. asinus) ukázala, že v týchto lipidoch sa nachádza až 56 % nerozvetvených ω-laktónov (equolidov), z ktorých 51,2 % tvorí nenasýtený dotriakontanolid a 41,3 % nenasýtený triakontanolid. Tieto laktóny sa svojou dĺžkou reťazca zhodujú s najbežnejšou dĺžkou acylového reťazca acylceramidov (30 a 32 atómov uhlíka) a mohli by teda nájsť uplatnenie pri ich totálnej syntéze. Cieľom tejto práce bolo izolovať nenasýtený ω-laktón s 32 uhlíkovým skeletom (dotriakontanolid) zo zmesi povrchových lipidov osla, následne ho hydrogenovať a previesť na vhodný prekurzor (sukcinimidyl ester) a nájsť tak čo najjednoduchšiu syntetickú cestu jeho premeny na acylceramidy. Vyskúšali sme mnoho syntetických ciest. Od priamej aminolýzy laktónu, cez reakciu s N- hydroxysukcinimidom v rôznych reakčných podmienkach po otvorenie laktónu na draselnú soľ ω-hydroxykyseliny, nasledované reakciou s disukcinimidyl karbonátom. Avšak všetky reakčné...
|
|
|
Syntéza lidských ω-O-acylceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérové vlastnosti kožních lipidových membrán
Opálka, Lukáš ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hampl, František (oponent) ; Kučerka, Norbert (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Mgr. Lukáš Opálka Školitel: doc. PharmDr. Kateřina Vávrová, Ph.D. Název disertační práce: Syntéza lidských ω-O-acylceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérové vlastnosti kožních lipidových membrán Hlavním cílem této práce bylo připravit a dále studovat lidské acylceramidy (acylCer, ceramidy typu EO) se zaměřením na objasnění vztahu mezi koncentrací acylCer, strukturou jejich polární hlavy, schopností tvořit lamelární fáze a permeabilitou modelových lipidových membrán. Dalším cílem bylo připravit ceramid-1-fosfáty pro studium jejich signalizační role v kožní bariéře a analog gangliosidu GM1 s kratším acylem jako standard pro analýzu těchto lipidů. Ceramidy (Cer) patří do rodiny sfingolipidů. Jsou to centrální molekuly v metabolismu sfingolipidů a podílejí se jak na regulačních procesech v buňkách, tak na bariérové funkci lidské kůže. Hlavní kožní bariéru představuje stratum corneum (SC), což je nejsvrchnější vrstva kůže. Účelem SC je udržet homeostázu vnitřního prostředí a zabránit průniku exogenních látek, alergenů a bakterií do organismu. AcylCer se skládají ze sfingoidní báze, která je acylována ultra-dlouhou (≥ 30C) kyselinou, na jejíž ω-hydroxylové skupině je vázaná kyselina...
|
|
|
Synthesis and evaluation of human 6-hydroxyceramides
Majcher, Adam ; Opálka, Lukáš (vedoucí práce) ; Krátký, Martin (oponent)
Názov Diplomovej práce: Syntéza a hodnotenie ľudských 6-hydroxyceramidov Kandidát: Adam Majcher Školiteľ: PharmDr. Lukáš Opálka, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Andrej Kováčik, Ph.D Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Skin Barrier Research Group, Katedra organické a bioorganické chemie Ceramidy (Cer) sú súčasťou veľkej rodiny sfingolipidov, ktoré sa nachádzajú vo všetkých ľudských bunkách a hrajú významnú rolu v bunkovej signalizácii. Vo vysokých koncentráciách môžeme Cer nájsť v najvrchnejšej vrstve epidermis, ktorá sa nazýva stratum corneum. Cer spolu s voľnými mastnými kyselinami a cholesterolom (v približne ekvimolárnom pomere), vytvárajú intercelulárnu lipidovú matrix. Hlavnou funkciou stratum corneum je bariérová ochrana organizmu, teda udržanie vodnej a elektrolytovej homeostázy a zábrana vstupu škodlivín do tela. Cer sa skladajú zo sfingoídnej báze a acylovej časti odvodenej od vyššej mastnej kyseliny. Cer odvodené od 6-hydroxysfingozínu (H) patria medzi obzvlášť nezvyčajné sfingolipidy. V porovnaní s Cer odvodenými od sfingozínu, Cer odvodené od 6-hydroxysfingozínu (H-Cer) boli nájdené len v epidermis a taktiež nie sú typické pre všetky cicavce. Funkcia a biosyntéza týchto látok doteraz nie je úplne pochopená. Niekoľko dermatologických študií poukázalo na znížené...
|
|
|
Synthesis of phosphoramidate prodrugs "ProTides" as novel potential therapeutic agents for the treatment of congenital disorders of glycosylation and mitochondrial DNA depletion syndrome
Sedláková, Jana ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Opálka, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Jana Sedláková Školitelé: Dr. Fabrizio Pertusati doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza fosforamidátových proléčiv "ProTides" jako nových potenciálních léčiv pro terapii vrozených poruch glykosylace a syndromu vyčerpání mitochondriální DNA V současné době není dostupná efektivní léčba pro většinu vrozených poruch glykosylace (CDGs) ani pro léčbu syndromu vyčerpání mitochondriální DNA (MDS). Co se terapie týká, D-manosa-1-fosfát (Man-1-P) poskytuje značný farmakologický potenciál pro zlepšení patologických změn u pacientů zasažených deficitem fosfomanomutázy 2 (PMM2-CDG), podobně jako N-acetyl-D-mannosamin-6-fosfát (ManNAc-6-P) v případě GNE myopatie (GNEM). Podávání vybraných deoxyribonukleotidů bylo navrženo jako potenciální farmakologická strategie pro terapii MDS. Naneštěstí, problematický průnik přes membrány takto polárních molekul snižuje jejich efekt a omezuje jejich klinické využití. Hydrofobní, membránou prostupné deriváty sacharidových monofosfátů a nukleotidů, by mohly představovat efektivnější potenciální léčiva pro PMM2-CDG a GNEM, resp. MDS. V rámci této práce byla syntetizována rozličná fosforamidátová proléčiva (ProTides) pro Man-1-P, ManNAc-6-P a...
|
host ::
RSS.