|
|
Výzkum látek ovlivňujících teplotu tání oligonukleotidových sond
Kostelanský, Filip ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Hocek, Michal (oponent) ; Krátký, Martin (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Autor: Mgr. Filip Kostelanský Školiteľ: prof. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Dizertačná práca: Výzkum látek ovlivňujících teplotu tání oligonukleotidových sond Real-time PCR je široko využívanou metódou v rôznych oblastiach výskumu ako sú napr. biomedicína, mikrobiológia, veterinárna medicína, atď. Kvantifikácia génovej expresie, alelická diskriminácia či detekcia sekvenčných variantov sú novými a zaujímavými možnosťami pre PCR. Diskriminácia bodových zmien pri použití dlhších sond nie je optimálna. Rozdiel teploty topenia medzi plne komplementárnym duplexom a duplexom obsahujúcim bodovú zmenu je v prípade použitia dlhších sond zanedbateľný. Na druhej strane, krátke oligonukleotidové (ON) sondy sú vhodné na dobrú diskrimináciu bodových zmien. Krátke ON sondy majú nízke teploty topenia. Tento problém je možné vyriešiť pripojením látok viažucich sa do malého žliabku DNA (minor groove binder, MGB), či iných látok, ktoré majú silnú interakciu s DNA ako napríklad interkalačné farbivá či polyamíny. Táto konjugácia môže zvýšiť teplotu topenia duplexov krátkych ON sond. Táto práca bola venovaná syntéze akridín-4-karboxamidových interkalátorov, ktoré boli pripravené v niekoľkých sériách. Na...
|
|
|
Syntéza a hodnocení potenciálních antituberkulotik odvozených od isoniazidu
Kučerová, Kateřina ; Krátký, Martin (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
Isoniazid je léčivo první linie používané proti tuberkulóze. Jedná se o baktericidní léčivo se selektivitou pro Mycobacterium tuberculosis (Mtb.). Mechanismus účinku je primárně založen na blokování syntézy mykolových kyselin, a tedy výstavby buněčné stěny. Vývoj rezistence omezuje terapeutický potenciál isoniazidu a z toho důvodu jsou zapotřebí nové strukturální modifikace, které by mohly problém vyřešit. Tato práce je zaměřena na syntézu a hodnocení nových analog isoniazidu na bázi jeho hydrazonu s kyselinou glyoxalovou. Volná karboxylová skupina byla dále modifikována různými aminy za vzniku amidů. Bylo připraveno celkem šestnáct substituovaných N-fenyl-2- (2-isonikotinoylhydrazono)acetamidů a byla testována jejich in vitro antimykobakteriální aktivita na vybraných kmenech mykobakterií - Mtb., M. avium a M. kansasii. Nejlepší aktivita proti Mtb. byla prokázána u (E)-2-(2-isonikotinoylhydrazinyliden)-N-(4- propylfenyl)acetamidu a u (E)-N-(4-butylfenyl)-2-(2-isonikotinoylhydrazinyliden)acetamidu, jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC) je 0,125 μM ve srovnání s MIC isoniazidu 0,5 µM. Sloučeniny byly aktivní také proti netuberkulózní mykobakterii M. kansasii (MIC od 2 µM). Aktivita vůči multirezistentním kmenům byla nižší, sloučeniny vykazují zkříženou rezistenci s parentním isoniazidem.
|
|
|
Syntéza a hodnocení antimykobakteriálně aktivních derivátů 1,3,4-oxadiazolu
Šikorová, Enikő ; Krátký, Martin (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Autor práce: Enikő Šikorová Vedúci diplomovej práce: doc. PharmDr. Mgr. Martin Krátký, Ph.D. Konzultant: Mgr. Václav Pflégr Názov diplomovej práce: Syntéza a hodnocení antimykobakteriálně aktivních derivátů 1,3,4-oxadiazolu Tuberkulóza (TBC) je závažné infekčné ochorenie spôsobené obligátne patogénnymi kmeňmi Mycobacterium tuberculosis complex (Mtb.) a dodnes patrí medzi desať najčastejších príčin úmrtí na celom svete. Jednou z hlavných komplikácií liečby TBC je stále narastajúca rezistencia mykobakteriálnych kmeňov voči používaným liečivám. Preto je vývoj nových antimykobakteriálnych zlúčenín kľúčový pre prekonanie tohto problému. Výskum a vývoj nových potenciálnych antimykobakteriálnych látok sa často zaoberá modifikáciami klinicky používaných liečiv - veľakrát sa jedná o liečivo prvej línie, izoniazid (INH). Aj východiskom tejto práce je práve štruktúra už spomínaného INH. Najprv bola pripravená a hodnotená séria 2-alkyl-5-(pyridín-4-yl)-1,3,4- oxadiazolov a N'-acylizonikotinohydrazidov ako ich syntetických prekurzorov s veľmi sľubnou aktivitou (vyjadrená ako minimálna inhibičná koncentrácia - MIC) proti niekoľkým mykobakteriálnym kmeňom (MIC Mtb. H37Rv 1-8 µM). Najaktívnejšie zlúčeniny boli ďalej...
|
|
|
Studium vztahu mezi strukturou a antimykobakteriální aktivitou v sérii dinitrofenyl-substituovaných heterocyklů
Mašek, Zdeněk ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Krátký, Martin (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Autor: Zdeněk Mašek Školitel: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název diplomové práce: Studium vztahu mezi strukturou a antimykobakteriální aktivitou v sérii dinitrofenyl-substituovaných heterocyklů Tuberkulóza je infekční onemocnění se stále vyšší roční incidencí. Odolnost patogenu, jmenovitě mykobakterie Mycobacterium (M.) tuberculosis, k léčbě se stále zvyšuje, a to i proti kombinované terapii. V roce 2020 byla tuberkulóza druhou nejčastější příčinou úmrtí na infekční onemocnění (první bylo onemocnění COVID-19) a vyžádala si přibližně 1,5 milionu obětí. Do budoucna se odhaduje, že kvůli oslabení populace COVIDem-19 tato čísla ještě porostou. Cílem práce bylo vyvinout deriváty odvozené od dříve studovaných 1H-tetrazolů a 1,3,4-oxadiazolů se stericky stíněným atomem síry pomocí methylové substituce (Obr. I). Tím by byla síra chráněna před metabolickou oxidací, díky čemuž by se mohla zvýšit aktivita těchto látek proti rezistentním mykobakteriálním kmenům a stejným mechanismem by také mělo dojít k prodloužení jejich biologického poločasu. Byly připraveny dvě série cílových sloučenin, tetrazolová řada a oxadiazolová řada, obě zahrnovaly čtyři sloučeniny, u kterých byla stanovena a porovnána...
|
|
|
Syntéza a hodnocení potenciálních antimykobakteriálních látek odvozených od hydrazinu
Koklarová, Apolena ; Krátký, Martin (vedoucí práce) ; Vinšová, Jarmila (oponent)
Na základě předchozího výzkumu byly připraveny dvě analogické série sloučenin s potenciální antimykobakteriální aktivitou. První série (E)-4-[(2- isonikotinoylhydrazinyliden)methyl]-N-fenylbenzamidů byla odvozená od struktury isoniazidu a vykazuje skvělou in vitro aktivitu proti Mtb. (MIC 0,03-0,125 μM), některé deriváty vykazují i aktivitu vůči netuberkulózní mykobakterii M. kansasii (MIC 2-4 μM). Ve druhé sérii došlo pouze k náhradě pyridin-4-ylu za 3,5-dinitrofenylový substituent, který se již prokázal jako účinný antimykobakteriální scaffold. Byly připraveny analogické deriváty (E)-4-{[2-(3,5-dinitrobenzoyl)hydrazinyliden]methyl}-N-fenylbenzamidu s aktivitou vůči Mtb. (MIC 2-32 μM), pouze jediný, chlorovaný derivát prokázal překvapivě vysokou aktivitu proti netuberkulóznímu kmeni M. avium (MIC 16-32 μM). Čtyři sloučeniny druhé série vykazují aktivitu vůči MDR-TB a XDR-TB.
|
|
|
Synthesis of lansoprazole analogs with potential antimycobacterial activity
Kubásková, Mária ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Krátký, Martin (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organickej a bioorganickej chémie Kandidát: Mária Murínová Školiteľ: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Názov práce: Syntéza analógov lansoprazolu s potenciálnou antimykobakteriálnou aktivitou Mycobacterium tuberculosis je baktéria, spôsobujúca závažné infekčné ochorenie, tuberkulózu. Posledné štúdie ukazujú nárast v počte pacientov trpiacich týmto ochorením, poukazujúc na vzrastajúcu rezistenciu tejto baktérie na väčšinu antibiotík. Vzhľadom k súčasnej globalizácii sveta ako ďalšieho z faktorov, ktorý prispieva šíreniu tuberkulózy aj do oblastí, kde doteraz toto ochorenie bolo pod kontrolou, je priam nevyhnutné zameriavať pozornosť na vývoj nových antituberkulotík. Nedávne štúdie zverejnili, že sľubným kandidátom antituberkulotík je lansoprazol, ktorý je známy predovšetkým v súvislosti inhibítorov žalúdočnej protónovej pumpy. Mechanizmus antimykobakteriálneho účinku spočíva v tom, že lansoprazol po intracelulárnej redukcii na lansoprazol sulfid zabíja M. tuberculosis inhibíciou cytochrómu bc-1. To robí z lansoprazol sulfidu vynikajúcu zlúčeninu pre ďalšiu štrukturálnu optimalizáciu a štúdium vzťahov medzi štruktúrou a aktivitou. Cieľom tejto práce bolo modifikovať štruktúru lansoprazolu a pripraviť jeho analógy obmenou...
|
|
|
Syntéza a hodnocení potenciálních antimikrobiálních sloučenin
Sýkorová, Jana ; Krátký, Martin (vedoucí práce) ; Matouš, Petr (oponent)
Antibiotická rezistence představuje globální problém a ke zmírnění následků by měl přispět mimo jiné i vývoj nových léčiv. Všechny nově připravené sloučeniny vychází z molekuly 4,6-dimethylpyrimidin-2-aminu, v některých syntézách byl jako výchozí sloučenina použit jeho derivát sulfamethazin. Výchozí molekula byla zvolena na základě antimikrobní aktivity derivátů 4,6-dimethylpyrimidin-2-aminu. Cílem tří jednokrokových syntéz byla příprava jednotlivých sulfonamidů reakcí 4,6-dimethylpyrimidin-2-aminu s příslušným sulfonylchloridem. Ostatních deset také jednokrokových reakcí vedlo k přípravě Schiffových bazí, které vycházejí většinově z derivátů salicylaldehydu a benzaldehydů. Byly použity různé metody, výtěžky se pohybovaly v rozmezí od 13 % do 48 % u sulfonamidů a od 13 % až po 96 % u Schiffových bazí. U všech třinácti sloučenin byla otestována antibakteriální (proti vybraným G+ i G- kmenům) a antifungální aktivita pomocí mikrodiluční bujónové metody. Obecně byly látky neúčinné na G- bakterie, naopak největší aktivitu (tj. nejnižší hodnoty minimální inhibiční koncentrace, MIC) projevily při testování proti houbám. Sulfonamidy byly neúčinné. Nejnižší MIC u hub (3,9 µmol/l) i bakterií (15,62 µmol/l) dosáhl 2-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2- yl)imino]methyl}-4,6-dijodfenol. Mezi nadějné antifungální látky,...
|
|
| |
|
|
Nové sloučeniny působící na methicilin-rezistentní stafylokoky a vankomycin-rezistentní enterokoky (rešerše)
Pokorná, Anežka ; Krátký, Martin (vedoucí práce) ; Konečná, Klára (oponent)
Tématem bakalářské práce jsou sloučeniny působící na methicilin-rezistentní stafylokoky a vankomycin-rezistentní enterokoky. Popisuje v přehledu vhodná zavedená či nově používaná antibiotika, která jsou účinná v boji s rezistentními kmeny, ale také nové potenciálně využitelné sloučeniny. Teoretická část obsahuje informace o jednotlivých kmenech, jejich charakteristiky, laboratorní diagnostiku a přehled onemocnění, která způsobují, dále jsou zde informace o mechanismech rezistence vůči stávajícím antibiotikům. Znalost těchto mechanismů je důležitá pro následnou syntézu nových léčiv. Druhá část obsahuje již samotná léčiva a slibné sloučeniny ve vývoji, které jsou vhodné na jednotlivé kmeny. Práce pojednává jak o již zavedených sloučeninách, tak o potenciálních sloučeninách v různé fázi vývoje. Klíčová slova Antibiotika, biofilm, deriváty přírodního původu, methicilin, methicilin-rezistentní stafylokoky, nové sloučeniny, rezistence, vankomycin, vankomycin-rezistentní enterokoky
|
|
|
Oxadiazoles as potential drugs III.
Lukáčová, Michaela ; Kučerová, Marta (vedoucí práce) ; Krátký, Martin (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Názov diplomovej práce: Oxadiazoly ako potenciálne liečivá III. Študent: Michaela Lukáčová Školiteľ: PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. V teoretickej časti tejto práce je zhrnutá biologická aktivita 1,2,4-oxadiazolov, zameraná primárne na ich antimykobakteriálne, antibakteriálne a antifungálne pôsobenie. 1,2,4-Oxadiazoly sú látky s mnohými biologickými účinkami, preto je spomenutá aj ich antioxidačná, protizápalová, analgetická a cytostatická aktivita. Z teoretickej časti vyplýva, že 1,2,4-oxadiazoly sú látky, ktoré majú veľký potenciál pre využitie v liečbe nielen tuberkulózy, ale aj mnohých iných ochorení. Experimentálna časť je teda zameraná na syntézu 5-substituovaných 3-pyrazinyl-1,2,4-oxadiazolov a následné vyhodnotenie ich antibakteriálnej, antifungálnej a najmä antimykobakteriálnej aktivity. V tejto časti sú tiež uvedené postupy použité pre syntézu týchto látok. Celkovo bolo nasyntetizovaných deväť látok, z toho šesť derivátov pripravených reakciou N'-hydroxypyrazin-2-karboximidamidu s rôznymi anhydridmi karboxylových kyselín, tri deriváty pripravené reakciou N'-hydroxypyrazin-2-karboximidamidu s karboxylovými kyselinami. Reakciami N'-hydroxypyrazin-2-karbamoylchloridu s nitrilmi, ani...
|
host ::
RSS.