|
|
Syntéza ceramidu NS pomocí Grubbsovy metateze
Obrdlík, Daniel ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Karabanovich, Galina (oponent)
Ceramidy jsou skupinou lipidů, které se řadí mezi sfingolipidy. Kožní ceramidy mají v organismu několik funkcí. Jsou důležitou součástí lipidové matrix stratum corneum, nejsvrchnější vrstvy epidermis, kde se podílejí na bariérové funkci kůže. Dále plní funkci druhého posla v apoptóze buňky a účastní se mnoha dalších metabolických pochodů. Základní struktura ceramidů je tvořena sfingoidní bází, která je N-acylována mastnou kyselinou. Sfingoidní bází může být sfingosin, fytosfingosin, dihydrosfingosin nebo 6-hydroxysfingosin. Nižší množství ceramidů ve stratum corneum je spojováno s výskytem různých kožních onemocnení, především s atopickou dermatitidou a psoriázou. Projevy těchto onemocnění znatelně zlepšuje topické podávání ceramidů. Exogenně podávané ceramidy pomáhají regenerovat poškozenou kůži a zlepšují hydrataci pokožky. Ovšem není zcela známo, jakým způsobem topicky podávané ceramidy zlepšují průběh nemocí. Cílem práce bylo připravit fyziologický ceramid NS pomocí Grubbsovy metateze a optimalizovat podmínky reakcí pro dosažení co nejvyšších výtěžků. Syntéza ceramidu NS vycházela z pentadekan-1-olu, který byl eliminován na terminální alken. Eliminace byla prováděna třemi různými způsoby. Druhou častí syntézy byla příprava analogu sfingosinu pro Grubsovu metatezi s alkenem. Podařilo se...
|
|
|
Studium vlivu hydroxylace ceramidů na permeabilitu a mikrostrukturu modelových lipidových membrán
Kováčik, Andrej ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Uhriková, Daniela (oponent) ; Šklubalová, Zdeňka (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát Mgr. Andrej Kováčik Školitel prof. PharmDr. Kateřina Vávrová, Ph.D. Název disertační práce Studium vlivu hydroxylace ceramidů na permeabilitu a mikrostrukturu modelových lipidových membrán Ceramidy (Cer) se nachází v mezibuněčných prostorech nejsvrchnější vrstvy savčí epidermis, stratum corneum, kde společně s dalšími lipidy (volné mastné kyseliny, cholesterol) tvoří lipidovou kožní bariéru. Kromě sfingosinových (Cer NS) a dihydrosfingosinových Cer (Cer NdS) se ve zdravé savčí epidermis nachází i polární Cer, tj. Cer odvozené od fytosfingosinu (s hydroxylovou skupinou v poloze 4 sfingoidní báze, tzv. fytoceramidy) a 6-hydroxysfingosinu (s hydroxylovou skupinou v poloze 6, tzv. 6 hydroxyceramidy). Doposud však nebylo objasněno, jaké postavení mají polární fytoceramidy (Cer NP) a 6- hydroxyceramidy (Cer NH) v bariérové funkci kůže. 6-hydroxyceramidy nejsou navíc komerčně dostupné. Proto bylo prvním cílem práce připravit fyziologické 6 hydroxyceramidy. Byly syntetizovány 6 hydroxylované Cer, tj. Cer NH s dlouhým (C24:0), a Cer EOH s ultradlouhým acylem s esterově vázanou kyselinou linolovou. Trojná vazba byla na trans-dvojnou redukována pomocí selektivní aplikované Trostovy...
|
|
|
Permeabilita a mikrostruktura modelových lipidových membrán stratum corneum: srovnání nehydroxylovaných a (R)- a (S)-α-hydroxylovaných ceramidů
Šilarová, Michaela ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Zbytovská, Jarmila (oponent)
Ceramidy jsou látky ze skupiny sfingolipidů, které jsou nezbytné pro správnou funkci kožní bariéry. Kožní bariéra se nachází v nejsvrchnější vrstvě kůže nazývané stratum corneum. Společně s cholesterolem a volnými mastnými kyselinami jsou zde ceramidy zastoupeny v ekvimolárním množství. Kožní ceramidy jsou acylované sfingoidní báze, kterými mohou být buď sfingosin, fytosfingosin, dihydrosfingosin nebo 6-hydroxysfingosin. Sfingoidní báze jsou N-acylovány nehydroxylovanou, α-hydroxylovanou nebo ω-hydroxylovanou mastnou kyselinou. Cílem této práce bylo studium permeability a mikrostruktury modelových membrán obsahující ceramidy s nesubstituovaným (nehydroxylovaným) a α-hydroxylovaným acylem. Dále byl u α-hydroxylovaných ceramidů zkoumán vliv stereochemie hydroxylové skupiny v poloze 2 acylové části. Byly připraveny modelové lipidové membrány obsahující příslušný ceramid, směs mastných kyselin (C16-24), cholesterol a 5% podíl cholesterol-sulfátu. Na takto připravených membránách byly studovány bariérové vlastnosti ceramidů pomocí vybraných permeačních parametrů: relativní ztráta vody přes membránu, elektrická impedance, flux theofylinu a flux indomethacinu. Mikrostruktura a mísitelnost ceramidů s ostatními lipidy byla hodnocena pomocí infračervené spektroskopie a rentgenové práškové difrakce. Výsledky...
|
|
|
Hodnocení disoluce tablet obsahujících theofylin a směsi dvou typů hydrogenfosforečnanu vápenatého a mikrokrystalické celulosy
Vávrová, Kateřina ; Ondrejček, Pavel (vedoucí práce) ; Svačinová, Petra (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické technologie Školitel: PharmDr. Pavel Ondrejček, Ph.D. Posluchač: Kateřina Vávrová Název diplomové práce: Hodnocení disoluce tablet obsahujících theofylin a směsi dvou typů hydrogenfosforečnanu vápenatého a mikrokrystalické celulosy Cílem této práce bylo zhodnocení disoluce tablet obsahujících theofylin, mikrokrystalickou celulosu a jednoho ze dvou typů hydrogenfosforečnanu vápenatého. Byl sledován vliv složení tabletoviny na disoluci tablet. Tablety byly slisovány ze směsí, které obsahovaly mikrokrystalickou celulosu, hydrogenfosforečnan vápenatý anhydrát a dihydrát. Tyto látky byly použity jako plniva. Připravené směsi obsahovaly theofylin jako modelovou účinnou látku a jako kluznou látku stearan hořečnatý. Následně byly provedeny disoluční testy. Při testech byla využita košíčková metoda. Jako disoluční médium byla použita 0,1M kyselina chlorovodíková. Z výsledků této práce jsme došli k závěrům, že jsme schopni ovlivňovat celkové množství uvolňovaného theofylinu a jeho rychlost uvolňování různým poměrem mikrokrystalické celulosy a jednoho ze dvou typů hydrogenfosforečnanu vápenatého. Nejrychleji se theofylin uvolňoval z tablet, které obsahovaly vysoký podíl mikrokrystalické celulosy. S klesající koncentrací...
|
|
|
Syntéza ceramidu NS pomocí Grubbsovy metateze
Obrdlík, Daniel ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Karabanovich, Galina (oponent)
Ceramidy jsou skupinou lipidů, které se řadí mezi sfingolipidy. Kožní ceramidy mají v organismu několik funkcí. Jsou důležitou součástí lipidové matrix stratum corneum, nejsvrchnější vrstvy epidermis, kde se podílejí na bariérové funkci kůže. Dále plní funkci druhého posla v apoptóze buňky a účastní se mnoha dalších metabolických pochodů. Základní struktura ceramidů je tvořena sfingoidní bází, která je N-acylována mastnou kyselinou. Sfingoidní bází může být sfingosin, fytosfingosin, dihydrosfingosin nebo 6-hydroxysfingosin. Nižší množství ceramidů ve stratum corneum je spojováno s výskytem různých kožních onemocnení, především s atopickou dermatitidou a psoriázou. Projevy těchto onemocnění znatelně zlepšuje topické podávání ceramidů. Exogenně podávané ceramidy pomáhají regenerovat poškozenou kůži a zlepšují hydrataci pokožky. Ovšem není zcela známo, jakým způsobem topicky podávané ceramidy zlepšují průběh nemocí. Cílem práce bylo připravit fyziologický ceramid NS pomocí Grubbsovy metateze a optimalizovat podmínky reakcí pro dosažení co nejvyšších výtěžků. Syntéza ceramidu NS vycházela z pentadekan-1-olu, který byl eliminován na terminální alken. Eliminace byla prováděna třemi různými způsoby. Druhou častí syntézy byla příprava analogu sfingosinu pro Grubsovu metatezi s alkenem. Podařilo se...
|
|
|
Syntéza a studium 1-O-acylceramidů
Jon, Vojtěch ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Opálka, Lukáš (oponent)
Extracelulární matrix nejsvrchnější vrstvy kůže tzv. stratum corneum (SC), je složena z ceramidů (Cer), cholesterolu (Chol), volných mastných kyselin (FFA) a cholesterol-sulfátu (CholS). Cer hrají důležitou roli ve správné bariérové funkci savčí epidermis. V nedávné době byl v lidské SC nalezen nový typ sfingolipidů tj. 1-O-acyl-Cer, jejich role v SC je však neznámá. Tyto druhy Cer tvoří sfingosin (S), jenž je N-acylován nehydroxylovanou nebo α- hydroxylovanou mastnou kyselinou a navíc je hydroxy skupina v poloze 1 sfingosinu acylována další mastnou kyselinou (lignocerovou kyselinou, C24 nebo palmitovou kyselinou, C16). Protože 1-O-acyl-Cer nejsou komerčně dostupné, dali jsme si za cíl připravit fyziologické 1-O-acyl-Cer tj. Cer-24NS16, Cer-16NS16 a Cer-24AS16. Naším dalším cílem je studium jejich vlivu na permeabilitu a mikrostrukturu modelových kožních lipidových membrán. 1-O-acyl-Cer byly syntetizovány acylací primárního hydroxylu Cer-NS16 nebo Cer-AS16 palmitovou nebo lignocerovou kyselinou pomocí N-(3-dimethylaminopropyl)-N'- ethylkarbodiimidu s 4-dimethylaminopyridinem. Cer-AS16 byl připraven α-bromací palmitové kyseliny, substitucí bromidu hydroxylovou skupinou a N-acylací sfingosinu touto připravenou kyselinou v přítomnosti N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu a 1-...
|
|
|
Syntéza lidských ω-O-acylceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérové vlastnosti kožních lipidových membrán
Opálka, Lukáš ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hampl, František (oponent) ; Kučerka, Norbert (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Mgr. Lukáš Opálka Školitel: doc. PharmDr. Kateřina Vávrová, Ph.D. Název disertační práce: Syntéza lidských ω-O-acylceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérové vlastnosti kožních lipidových membrán Hlavním cílem této práce bylo připravit a dále studovat lidské acylceramidy (acylCer, ceramidy typu EO) se zaměřením na objasnění vztahu mezi koncentrací acylCer, strukturou jejich polární hlavy, schopností tvořit lamelární fáze a permeabilitou modelových lipidových membrán. Dalším cílem bylo připravit ceramid-1-fosfáty pro studium jejich signalizační role v kožní bariéře a analog gangliosidu GM1 s kratším acylem jako standard pro analýzu těchto lipidů. Ceramidy (Cer) patří do rodiny sfingolipidů. Jsou to centrální molekuly v metabolismu sfingolipidů a podílejí se jak na regulačních procesech v buňkách, tak na bariérové funkci lidské kůže. Hlavní kožní bariéru představuje stratum corneum (SC), což je nejsvrchnější vrstva kůže. Účelem SC je udržet homeostázu vnitřního prostředí a zabránit průniku exogenních látek, alergenů a bakterií do organismu. AcylCer se skládají ze sfingoidní báze, která je acylována ultra-dlouhou (≥ 30C) kyselinou, na jejíž ω-hydroxylové skupině je vázaná kyselina...
|
|
|
Syntéza analogů roscovitinu odvozených od [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazinu
Makovec, Jakub ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Student: Jakub Makovec Školitel: PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza analogů roskovitinu odvozených od 1,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazinu Nádorové onemocnění postihuje všechny věkové kategorie napříč celým světem. Jedná se o velmi závažné onemocnění s vysokou mortalitou, na které stále dosud nebyl nalezen žádný univerzální lék. Existuje mnoho léčiv, které rakovinný růst brzdí, avšak s velmi častými a závažnými vedlejšími účinky. Proto je v dnešní době snahou o nalezení takových látek, které by měly specifickou účinnost pouze na pozměněnou rakovinnou tkáň a minimální dopady na tkáň zdravou. Roskovitin je experimentální léčivo s potenciálem pro léčbu rakoviny. Hlavním mechanismem účinku roskovitinu je inhibice cyklin-dependentních kináz participujících se na regulaci buněčného cyklu. V současnosti prochází roskovitin klinickými studiemi. V mé diplomové práci jsme se zaměřili na přípravu nových analogů roskovitinu vycházejících ze struktury 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinu. V prvním kroku jsme připravili 5-(benzyl/fenylamino)-6-chlorpyrazin-2,3-dikarbonitril z komerčně dostupného 5,6- dichlorpyrazin-2,3-dikarbonitrilu a anilinu nebo benzylaminu. V dalším kroku byla provedena...
|
|
|
Syntéza a studium deuterovaných a polyenových analogů vybraných akcelerantů transdermální permeace
Psík, Martin ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Martin Psík Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové 2015 Syntéza a studium deuterovaných a polyenových analogů vybraných akcelerantů transdermální permeace Transdermální podání léčiv nabízí mnoho výhod proti tradičním cestám podání. Limitujícím faktorem pro průnik léčiva je bariérová vlastnost kůže, především její nejsvrchnější vrstvy stratum corneum (SC). Jedním z přístupů jak urychlit průnik léčiva je použití urychlovačů transdermální permeace. Většina akcelerantů je však nevhodná pro klinické využití kvůli jejich toxicitě nebo dráždivosti. Zajímavou skupinou akcelerantů jsou látky odvozené od aminokyselin, které se vyznačují především nízkou toxicitou. Potenciálně velmi výhodnými akceleranty ze skupiny aminokyselin se jeví molekuly dodecylesteru kyseliny 6-dimethylaminohexanové (DDAK) a dodecylesteru (S)-N-acetylprolinu (L-Pro2). Jejich mechanismus účinku zatím není detailně vysvětlen. Hlavním cílem této diplomové práce bylo přispět k porozumění chování těchto dvou vybraných akcelerantů v kůži. V první části této práce byly připraveny DDAK a Pro2 s deuterovaným dodecylovým řetězcem (dřívější práce neukázaly žádné rozdíly v účinku L- a D-Pro2, pro tuto práci jsme tedy vybrali pouze Pro2) a následně byl studován jejich vliv na lipidy a proteiny SC pomocí infračervené...
|
|
|
Syntéza a studium derivátů 6-((7-nitrobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)amino)hexanové kyseliny jako akcelerantů transdermální permeace léčiv
Kučera, Ondřej ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Nováková, Veronika (oponent)
Ondřej Kučera Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Syntéza a studium derivátů 6-((7-nitrobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)amino)hexanové kyseliny jako akcelerantů transdermální permeace léčiv Akceleranty transdermální permeace se používají ke zvýšení absorpce léčiv skrz kůži, zejména stratum corneum - nejsvrchnější vrstvu kůže. Mechanismus jejich účinku není zcela objasněn. Dá se však říci, že většina nejaktivnějších akcelerantů má amfifilní strukturu. V této práci jsme připravili a studovali fluorescenčně značené permeační akceleranty. Fluorescenční značka NBD (4-nitrobenzo[c][1,2,5]oxadiazol) je poměrně hydrofilní, a proto jsme ji použili jako hydrofilní hlavu námi navrženého potenciálního akcelerantu. Jako předloha nám sloužil dodecyl-6-(dimethylamino)hexanoát (DDAK). Takovýto akcelerant by nám mohl pomoci objasnit více o mechanismu účinku, protože umožní stanovit nebo i zobrazit, do jakých tkání mohou tyto látky pronikat. Připravili jsme tři estery 6-((7-nitrobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-yl)amino)hexanové kyseliny (NBD-kyseliny) s alkyly o délce osmi, deseti a dvanácti uhlíků. Kyselina 6-aminokapronová reagovala s 4-chlor-NBD za vzniku NBD-kyseliny, a poté se sérií alkoholů, abychom dostali různé délky alkylových řetězců. Tyto estery jsme aplikovali na lidskou kůži ve...
|
host ::
RSS.