|
|
Variabilita farmakokinetiky a možnost jejího sledování.
Světlík, Svatopluk ; Slanař, Ondřej (vedoucí práce) ; Čabala, Radomír (oponent) ; Paluch, Zoltán (oponent)
Úvod a cíle: Variabilita farmakokinetika je jedním ze zásadních parametrů určujících úspěch a stabilitu farmakoterapie. Hlavním cílem této práce bylo studovat variabilitu farmakokinetiky na klinické i preklinické úrovni s cílem predikovat variabilitu farmakokinetiky v cílové poppulaci. Specificky byla vybrána tři léčiva, tj. sufentanil, s poměrně úzkým terapeutickým indexem, a dále nabumeton a abirateron, obě léčiva se známou vysokou variabilitou. Metodika: Studium variability farmakokinetiky sufentanilu bylo založeno na klinických vzorcích plazmy odebraných od pacientů během operace srdce, kde sufentanil byl podáván v rámci perioperační péče. Pro stanovení koncentrací sufentanilu bylo třeba zavést analytickou metodu. U pacientů byl rovněž stanoven genotyp MDR1 a OPRM1 a vyhodnoceny případné rozdíly farmakokinetiky v rámci těchto genotypů. Obdobně pro nabumeton byla provedena klinická studie, kdy byl zdravým subjektům podán nabumeton při dvou separátních příležitostech, odebrány vzorky plazmy a stanoveny koncentrace nabumetonu a jeho aktivního metabolitu 6- methoxynaftyloctové kyseliny (6-MNA). Vypočtené farmakokinetické profily pak byly srovnány v rámci genotypů pro MDR1 a CYP2D6 a v rámci pohlaví. Konečně v případě abirateronu bylo třeba zavést neklinický model pro studium jeho nových lékových...
|
|
|
Polymorfismus genů účastnících se v metabolismu léčiv jako potencionální cíl prevence závažných komplikací léčby u novorozenců a dětí.
Hronová, Karolína ; Slanař, Ondřej (vedoucí práce) ; Paluch, Zoltán (oponent) ; Hladík, Michal (oponent)
Univerzita Karlova 1. lékařská fakulta Studijní program: Biomedicína Studijní obor: Preventivní medicína MUDr. Karolína Hronová Polymorfismus genů účastnících se v metabolismu léčiv jako potenciální cíl prevence závažných komplikací léčby u novorozenců a dětí Polymorphism of drug metabolizing enzymes as a potential target of prevention of serious treatment complications in neonates and infants Disertační práce- ABSTRAKT V ČESKÉM JAZYCE Školitel: prof. MUDr. Ondřej Slanař, Ph.D. Konzultant: MUDr. Pavla Pokorná, PhD. Praha, 2018 Abstrakt Úvod a cíle: Bezpečnost analgosedativních léčiv zahrnuje lékové interakce, nežádoucí účinky, syndrom z odnětí a vznik závislosti na těchto lécích, tedy faktory významně ovlivňující morbiditu a mortalitu a jejichž prevence má zásadní význam pro zvýšení kvality péče o pediatrické pacienty. Cílem disertační práce bylo posouzení predikce účinnosti a bezpečnosti analgosedativních léčiv sufentanilu, midazolamu, tramadolu a antiepileptika kyseliny valproové u novorozenců a dětí na základě výskytu vybraných farmakogenetických biomarkerů potenciálně ovlivňujících tyto parametry. Dále byl posouzen výskyt lékových interakcí fenobarbitalu s ostatními analgosedativními léčivy. Metodika: Základem disertace jsou dvě studie, provedené na Jednotce intenzivní a resuscitační péče Kliniky...
|
|
|
Effect of epigallocatechin gallate on bile production
Hiršová, Petra ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Trejtnar, František (oponent) ; Slanař, Ondřej (oponent)
Souhrn Vliv epigallokatechingalátu na tvorbu žluče Epigallokatechingalát (EGCG), významný katechin zeleného čaje, působil příznivě u řady experimentálních modelů poškození jater. Jeho efekt na tvorbu žluče a jaterní metabolismus cholesterolu však nebyl dosud zcela objasněn. V předkládané disertační práci byl studován účinek EGCG na tvorbu žluče a homeostázu žlučových kyselin a cholesterolu jak u zdravých potkanů tak u potkanů s intrahepatální cholestázou navozenou podáváním ethinylestradiolu. Podávání EGCG potkanům vedlo ke snížení toku žluče o 23 %. Paracelulární permeabilita a biliární exkrece žlučových kyselin nebyla ovlivněna, zatímco biliární exkrece glutathionu po podáváni EGCG byla snížena významně (o 70 %). Stejně tak významné bylo snížení exprese proteinu Mrp2, hlavního transportéru pro glutathion. EGCG výrazně zvýšil biliární exkreci cholesterolu a fosfolipidů. Tyto změny těsně korelovaly se zvýšenou expresí Abcg5/8 (ATP-binding cassette transporter G5/8) a Sr-B1 (scavenger receptor class B type 1) a se sníženou expresí acyl-CoA:cholesterol acyltransferázy (Acat2). EGCG u potkanů rovněž zvýšil plazmatické koncentrace žlučových kyselin. Zatímco exprese hlavních jaterních transportérů žlučových kyselin se nezměnila, exprese Cyp7a1, klíčového enzymu v syntéze žlučových kyselin, byla po podávání EGCG...
|
|
|
Faktory ovlivňující distribuci a eliminaci léčiv a jejich využití v personalizované farmakoterapii.
Šíma, Martin ; Slanař, Ondřej (vedoucí práce) ; Juřica, Jan (oponent) ; Tesfaye, Hundie (oponent)
Cílem předkládané dizertační práce bylo studium faktorů ovlivňujících distribuci a eliminaci léčiv a možností využití těchto faktorů k individualizaci dávkování. Práce je složena ze tří tematických okruhů: odhad distribučního objemu a následně dávkování vybraných léčiv (vankomycin, amikacin, fenobarbital) pomocí deskriptorů velikosti těla; odhad clearance a následně dávkování vybraných léčiv (vankomycin, amikacin, fenobarbital, perindopril) pomocí ukazatelů funkčního stavu ledvin; a vliv lékových interakcí na distribuci a eliminaci fenobarbitalu. Dizertační práce shrnuje vlastní originální publikace z těchto oblastí. Individuální farmakokinetické parametry byly spočítány pro každého pacienta na základě jeho demografické a klinické charakteristiky, údajů o dávkování a naměřených sérových hladin léčiva. Vztahy mezi distribučním objemem/clearance léčiv a deskriptory velikosti těla/ukazateli funkčního stavu ledvin byly prověřeny pomocí regresní analýzy. Distribuční objem vankomycinu nejlépe predikovala celková tělesná hmotnost. Jako optimální se při podávání vankomycinu kontinuální infuzí jevila nasycovací dávka 10,7 mg/kg, která zkrátila dobu do dosažení terapeutických hladin ze 17 na 1 hod. Naproti tomu, distribuční objem amikacinu byl nejvíce asociován s povrchem těla, i když korigovaná tělesná...
|
|
|
Farmakogenomická predikce účinnosti a bezpečnosti tamoxifenu při léčbě hormonálně dependentních žen s karcinomem prsu.
Argalácsová, Soňa ; Slanař, Ondřej (vedoucí práce) ; Vrána, David (oponent) ; Paluch, Zoltán (oponent)
ABSTRAKT/SOUHRN Úvod: Klinická účinnost tamoxifenu může být ovlivněná enzymy metabolizujícími toto léčivo a transportními molekulami, které se účastní systému využití tamoxifenu v organismu. Cílem mé práce bylo ověřit, zda u pacientek se sníženou aktivitou CYP2D6, danou variantním genotypem či výskytem inhibitorů v ko-medikaci, dochází ke snížení účinnosti terapie tamoxifenem. Dalším cílem bylo analyzovat vztah mezi účinností terapie tamoxifenem a polymorfismy ABCB1, u kterých se předpokládá změna transportní schopnosti P - glykoproteinu a také zjistit, zda zkoumané polymorfizmy ovlivňují vznik a výskyt nežádoucích účinků, které se vyskytují při terapii tamoxifenem. Metody: V retrospektivní studii jsme u 258 žen s hormonálně dependentním karcinomem prsu hodnotili účinnost a bezpečnost léčby tamoxifenem ve vztahu k polymorfizmům CYP2D6, ABCB1 a komedikaci. Výsledky: CYP2D6 polymorfismy a ko-medikace ovlivňující aktivitu CYP2D6 neprokázala statistický významný vliv na účinnost terapie nebo vznik a projevy nežádoucích účinků spojených s terapií tamoxifenem. Byl zaznamenán pouze trend ke zkrácení TTE u pomalých metabolizérů CYP2D6. U ABCB1 polymorfismu rs2032582 rovněž nebyl zaznamenán významný vliv na účinnost terapie, ale byl pozorován trend k prodloužení TTE u nosiček variantních alel. V případě polymorfismu...
|
|
|
Effect of epigallocatechin gallate on bile production
Hiršová, Petra ; Mičuda, Stanislav (vedoucí práce) ; Slanař, Ondřej (oponent) ; Trejtnar, František (oponent)
Souhrn Vliv epigallokatechingalátu na tvorbu žluče Epigallokatechingalát (EGCG), významný katechin zeleného čaje, působil příznivě u řady experimentálních modelů poškození jater. Jeho efekt na tvorbu žluče a jaterní metabolismus cholesterolu však nebyl dosud zcela objasněn. V předkládané disertační práci byl studován účinek EGCG na tvorbu žluče a homeostázu žlučových kyselin a cholesterolu jak u zdravých potkanů tak u potkanů s intrahepatální cholestázou navozenou podáváním ethinylestradiolu. Podávání EGCG potkanům vedlo ke snížení toku žluče o 23 %. Paracelulární permeabilita a biliární exkrece žlučových kyselin nebyla ovlivněna, zatímco biliární exkrece glutathionu po podáváni EGCG byla snížena významně (o 70 %). Stejně tak významné bylo snížení exprese proteinu Mrp2, hlavního transportéru pro glutathion. EGCG výrazně zvýšil biliární exkreci cholesterolu a fosfolipidů. Tyto změny těsně korelovaly se zvýšenou expresí Abcg5/8 (ATP-binding cassette transporter G5/8) a Sr-B1 (scavenger receptor class B type 1) a se sníženou expresí acyl-CoA:cholesterol acyltransferázy (Acat2). EGCG u potkanů rovněž zvýšil plazmatické koncentrace žlučových kyselin. Zatímco exprese hlavních jaterních transportérů žlučových kyselin se nezměnila, exprese Cyp7a1, klíčového enzymu v syntéze žlučových kyselin, byla po podávání EGCG...
|
|
|
Studium potenciálního významu pravastatinu v prevenci cholestatického poškození jater
Karlasová, Gabriela ; Mičuda, Stanislav (vedoucí práce) ; Slanař, Ondřej (oponent) ; Večeřa, Rostislav (oponent)
Souhrn Studium potenciálního významu pravastatinu v prevenci cholestatického poškození jater. Obstrukční cholestáza je klinický syndrom doprovázející četná onemocnění jater. Časná diagnóza a příslušná léčba obstrukčního ikteru je velmi důležitá, neboť neléčený stav vede k ireparabilním změnám v játrech. Vzniká tak jaterní fibróza, která později přechází do biliární cirhózy se všemi jejími důsledky (portální hypertenze, jícnové varixy, jaterní selhání). Kauzální léčba v podobě chirurgického odstranění obstrukce přitom není často možná. Proto je nezbytné hledání především farmakoterapeutických přístupů, které mohou rozvíjející se onemocnění příznivě ovlivňovat. V předkládané disertační práci byl studován vliv pravastatinu, inhibitoru HMG-CoA reduktázy, na jaterní poškození v průběhu chronické obstrukční cholestázy u potkanů. Pravastatin, patřící do skupiny široce používaných statinů, oplývá kromě účinků hypolipidemických také účinky protizánětlivými a antioxidačními, tzv. účinky pleiotropními. Při volbě pravastatinu pro tuto studii byl rozhodující jeho pozitivní efekt pozorovaný u několika nemocných s cholestázou a hydrofilní povaha molekuly nevyžadující metabolizmus v postižených játrech a umožňující kompenzační eliminaci ledvinami. Detailní objasnění účinku pravastatinu v ovlivnění rozvoje jaterního...
|
|
|
Studium potenciálního významu pravastatinu v prevenci cholestatického poškození jater
Karlasová, Gabriela ; Mičuda, Stanislav (vedoucí práce) ; Slanař, Ondřej (oponent) ; Večeřa, Rostislav (oponent)
Souhrn Studium potenciálního významu pravastatinu v prevenci cholestatického poškození jater. Obstrukční cholestáza je klinický syndrom doprovázející četná onemocnění jater. Časná diagnóza a příslušná léčba obstrukčního ikteru je velmi důležitá, neboť neléčený stav vede k ireparabilním změnám v játrech. Vzniká tak jaterní fibróza, která později přechází do biliární cirhózy se všemi jejími důsledky (portální hypertenze, jícnové varixy, jaterní selhání). Kauzální léčba v podobě chirurgického odstranění obstrukce přitom není často možná. Proto je nezbytné hledání především farmakoterapeutických přístupů, které mohou rozvíjející se onemocnění příznivě ovlivňovat. V předkládané disertační práci byl studován vliv pravastatinu, inhibitoru HMG-CoA reduktázy, na jaterní poškození v průběhu chronické obstrukční cholestázy u potkanů. Pravastatin, patřící do skupiny široce používaných statinů, oplývá kromě účinků hypolipidemických také účinky protizánětlivými a antioxidačními, tzv. účinky pleiotropními. Při volbě pravastatinu pro tuto studii byl rozhodující jeho pozitivní efekt pozorovaný u několika nemocných s cholestázou a hydrofilní povaha molekuly nevyžadující metabolizmus v postižených játrech a umožňující kompenzační eliminaci ledvinami. Detailní objasnění účinku pravastatinu v ovlivnění rozvoje jaterního...
|
|
|
Intracellular Concentration of Methotrexate in Erytrocytes and MTHFR Polymorphisms: Possible Association with Methotrexate Efficasy and Toxicity in Patients with Juvenile Idiopathic Arthritis
Tuková, Jana ; Doležalová, Pavla (vedoucí práce) ; Slanař, Ondřej (oponent) ; Pavelka, Karel (oponent)
Souhrn Východisko: Ověřit, zda stanovení polymorfismů metylentetrahydrofolát reduktázy (MTHFR) C677T a A1298C a erytrocytární koncentrace metotrexátu (EMTX) mohou sloužit k predikci terapeutické účinnosti a toxicity metotrexátu (MTX) u dětí s juvenilní idiopatickou artritidou (JIA). Metody: Genetická analýza a vyšetření EMTX a folátů bylo provedeno u 69 pacientů s JIA léčených MTX a klasifikovaných jako respondéři (n=51, inaktivní onemocnění) či nonrespondéři (n=18, zlepšení pod 30 % dle pediatrických ACR 30 kritérií i přes podávání parenterálního MTX 15 mg/m2/týden min. po dobu 3 měsíců). Výsledky: Nonrespondéři byli léčeni vyšší dávkou MTX (medián, 17,2 vs 12,6 mg/m2/týden, P<0,005), a dosáhli vyššího EMTX (217 nmol/l vs 106 nmol/l, P<0,02) a erytrocytárního folátu (763 nmol/l vs 592 nmol/l, P=0.052) než respondéři. Asociace mezi frekvencí alel a genotypů MTHFR a klinickým účinkem nebyla prokázána. Výskyt nežádoucích účinků byl 29.4 % u respondérů a 33,3 % u nonrespondérů (P=0,77). T alela C677T polymorfismu se vyskytovala častěji u dětí s projevy toxicity (52,4 % vs 20,9%, OR=3,88; 95% CI: 1,8-8,6; P<0,002). Signifikantně vyšší riziko toxicity bylo u dětí s genotypem 677TT ve srovnání s genotypem 677CC (OR=55,5; 95-% CI: 2,9-1080; P<0,001). Závěry: Genotypizace MTHFR může mít prediktivní hodnotu pro...
|
|
|
Chirální a achirální chromatografie ve farmakologii a toxikologii
Chytil, Lukáš ; Slanař, Ondřej (vedoucí práce) ; Bultas, Jan (oponent) ; Coufal, Pavel (oponent)
SOUHRN Předkládaná dizertační práce popisuje formou komentáře k vlastním originálním publikacím vývoj analytických postupů pro analýzu léčiv popř. metabolitů z různých terapeutických skupin. Vedle optimalizace preanalytické a analytické fáze, je věnován velký prostor validaci a interpretaci získaných výsledků. Práce je složena ze tří tématických okruhů: chirální stanovení tramadolu a jeho metabolitu, stanovení antihypertenziv a kvalitativní analýza benzodiazepinů. V prvním okruhu je popsán vývoj metodik pro chirální analýzu tramadolu a jeho demetylovaného metabolitu O-desmetyltramadol (ODT) v moči a v plazmě. Tramadol je centrálně působící analgetikum, jež se užívá v terapii jako racemát. Chování každého enantiomeru se liší: (+)-tramadol inhibuje především zpětné vychytávání serotoninu a (-)-tramadol inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu, (+)-tramadol je desetkrát terapeuticky účinnější než druhý enantiomer. O-demetylací katalyzovanou enzymem CYP2D6 v játrech vzniká nejaktivnější metabolit (ODT), který je zodpovědný za vznik lékově navozené opioidní analgezie. (-)- ODT vykazuje schopnost inhibice zpětného vychytávání monoaminů zatímco (+)-ODT vykazuje 200 krát vyšší afinitu k opioidním receptorům než mateřská látka. Také metabolická přeměna tramadolu vykazuje stereoselektivní selektivitu. Z toho důvodu...
|
host ::
RSS.