|
|
Reaktivita plicních cév na hypoxii
Koubský, Karel ; Herget, Jan (vedoucí práce) ; Červenka, Luděk (oponent) ; Neckář, Jan (oponent)
Hypoxická plicní vazokonstrikce (HPV) je fyziologickým mechanismem, který zajišťuje optimální okysličování krve v plicích. Dlouhodobá hypoxie však způsobuje vznik hypoxické plicní hypertenze (HPH). Na patogenezi HPH se podílí poškození cév reaktivními sloučeninami kyslíku (ROS). Oxidační stres může způsobit rozpřažení NO syntázy a následnou produkci superoxidu místo NO. Vazokonstrikce plicních cév je umožněna zvýšením intracelulární koncentrace Ca2+ v hladkých svalových buňkách v cévní stěně. Cévní tonus je však možno regulovat i beze změn koncentrace Ca2+ , a to změnami senzitivity hladkých svalových buněk k vápníku. Zvýšení senzitivity k Ca2+ se uplatňuje při HPV i v patogenezi HPH. Tato práce se zaměřuje na tři mechanismy, které by mohly ovlivnit zvýšenou senzitivitu k vápníku při HPV a HPH: (1) inhibice Rho kináz, (2) snaha o spřažení NO syntázy a (3) vazodilatační účinek inhibitorů tyrosinkináz. Indukce plicní hypertenze byla provedena umístěním laboratorních potkanů do normobarické hypoxické komory (10% O2) nebo kombinací hypoxie a blokády receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru. (1) Vliv akutní a chronické inhibice Rho kináz fasudilem byl studován na závislosti perfuzního tlaku na průtoku (P/Q) v izolovaných perfundovaných plicích. Akutní inhibice Rho kináz u zvířat s HPH...
|
|
|
Neural mechanisms in the pathogenesis of spontaneous hypertension in the rat
Vavřínová, Anna ; Zicha, Josef (vedoucí práce) ; Haluzík, Martin (oponent) ; Neckář, Jan (oponent)
Sympatický nervový systém a dřeň nadledvin se účastní regulace arteriálního krevního tlaku a hrají významnou úlohu v patogenezi hypertenze. Spontánně hypertenzní potkani (SHR), kteří jsou nejvíce používaný model genetické hypertenze, se vyznačují mnoha molekulárními, morfologickými i funkčními změnami sympatického nervového systému a dřeně nadledvin. Cílem této disertační práce bylo popsat tyto abnormality u SHR potkanů za různých podmínek. Zaprvé byly zkoumány ontogenetické rozdíly, které mohou přispívat k rozvoji hypertenze. Zadruhé byly studovány účinky chemické sympatektomie (indukované guanetidinem podávaným v dospělosti) na kardiovaskulární parametry a zapojení kompenzačních mechanismů, které působí proti snížení krevního tlaku. Zatřetí jsme u dospělých SHR popsali stresovou kardiovaskulární odpověď a stresem indukované změny v sympatickém nervovém systému a dřeni nadledvin. Moje dizertační práce přinesla několik důležitých nálezů. Zvýšený obsah katecholaminů v nadledvině a vyšší hustota sympatické inervace cév pozorované u prehypertenzních SHR v porovnání se stejně starými normotenzními WKY potkany mohou přispívat k patogenezi hypertenze. Snížená mRNA exprese genů zapojených do biosyntézy katecholaminů (Th, Ddc, Dbh, Pnmt) je pravděpodobně kompenzační mechanismus působící proti zvýšené...
|
|
|
Ischemická tolerance srdcí hypertenzních potkanů
Jelínek, Jan ; Neckář, Jan (vedoucí práce) ; Sotáková, Dita (oponent)
Cílem této bakalářské práce bylo shrnout současné poznatky vlivu ischemicko-reperfuzního poškození na myokard hypertenzních jedinců. První část je zaměřena na popis ischemie, reperfuze a změn metabolizmu myokardu při těchto dějích. Mezi tyto změny patří například nekróza či apoptóza buněk myokardu. Druhá část popisuje zatím známé kardioprotektivní fenomény. Porovnává jejich účinky a detailněji popisuje signalizaci preconditioningu, druhého okna preconditioningu a postconditioningu. Třetí část je zaměřena na popis rizikových faktorů souvisejících s ICHS a hypertenzí. Dále také na dělení hypertenze, způsoby klinické a experimentální léčby hypertenze, popis vybraných laboratorních kmenů hypertenzních potkanů. V poslední části bakalářské práce popisuji vliv hypertenze na I-R poškození v laboratorních studiích. Ve většině studií byl použit kmen spontánně hypertenzních potkanů. Jako normotenzní kontrola byl nejčastěji používán kmen Wistar-Kyoto. Pro některé další experimenty byl použit transgenní kmen potkanů TGR. Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)
|
|
| |
|
|
Myocardial tolerance to ischemia/reperfusion injury - possible protective mechanisms
Alánová, Petra ; Neckář, Jan (vedoucí práce) ; Nováková, Olga (oponent) ; Vaněčková, Ivana (oponent)
Ischemická choroba srdeční představuje hlavní příčinu mortality v České republice a v dalších ekonomicky vyspělých zemích světa. Účinky ischemické choroby srdeční bývají připisovány patologickým změnám vyvolaným její akutní formou, infarktem myokardu. Tato disertační práce se pokusila přispět k celosvětové snaze o hlubší porozumění mechanismů, které by dokázaly ochránit srdce před důsledky ischemicko/reperfuzního (I/R) poškození. Disertační práce je založena na čtyřech publikacích - zatímco první tři jsou přijaté do tisku, čtvrtá se nachází v recenzním řízení. V první studii jsme prokázali úlohu oxidu dusnatého (NO) v mechanismu účinku chronické hypoxie (CH). Zjistili jsme, že exogenně zvýšená dostupnost NO stejně jako inhibice fosfodiesterázy typu 5 vede ke zvýšené ischemické toleranci srdcí normoxických i chronicky hypoxických potkanů. Účinky obou zásahů nebyly aditivní, což napovídá o zapojení signalizace spojené s NO v kardioprotektivním účinku CH. Druhá studie pokračovala ve studiu molekulárních mechanismů spojených s kardioprotekcí vyvolanou CH. Ukázali jsme, že protektivní efekt CH na velikost infarktu je spojen se zvýšenou koncentrací tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) a TNF-α receptoru R2. Ve třetí studii jsme sledovali účinek dexrazoxanu (DEX), dosud jediného klinicky schváleného...
|
|
|
Vliv radikálového poškození v časné fázi expozice hypoxii na rozvoj hypoxické plicní hypertenze
Lachmanová, Věra ; Herget, Jan (vedoucí práce) ; Geršl, Vladimír (oponent) ; Neckář, Jan (oponent)
Plicní řečiště je u dospělých jedinců nízkotlaké. Vzhledem k vysokotlakému systémovému řečišti a jeho orgánům protéká plícemi celý srdeční výdej. Plicní cévy reagují na hypoxii dvěmi různými ději. Jsou to hypoxická plicní vazokonstrikce (HPV) a hypoxická plicní hypertenze (HPH). Tyto dva děje se liší mechanismem vzniku, ale u obou je velmi pravděpodobně významná role volných kyslíkových radikálů (ROS) a oxidu dusnatého (NO). Dříve se předpokládalo, že HPV je izolovaná reakce plicních cév na akutní hypoxii a HPH na hypoxii chronickou. V dnešní době předpokládáme, že HPH se rozvíjí na podkladě HPV (Crossno, Garat et al. 2007) a remodelace periferních plicních cév (Reid 1986). Hlavním cílem práce bylo zjistit, zda podání antioxidantu v časné fázi expozice hypoxii ovlivní velikost plicní hypertenze více než jeho pozdní podání v období již rozvinutého poškození plicních cév. Jako antioxidační látku jsme použili N-acetyl-L-cystein (NAC). Sledovali jsme změny odporu plicního cévního řečiště, změny reaktivity plicních cév v závislosti na velikosti frakce vdechovaného kyslíku ve vdechovaném vzduchu. Tato měření byla provedena na modelu izolovaných perfundovaných plic laboratorního potkana. V další části práce jsme sledovali vliv časného a pozdního podání NAC na tlak v a. pulmonalis u laboratorních potkanů chovaných...
|
|
|
Úloha oxidu dusnatého v kardioprotektivním působení chronické hypoxie
Mandíková, Petra ; Neckář, Jan (vedoucí práce) ; Szárszoi, Ondrej (oponent)
Předkládaný projekt si kladl za cíl zjistit, jak ovlivní farmakologické zvýšení akutní a chronické produkce oxidu dusnatého (NO) kardioprotektivní efekt chronické hypoxie. Sledovali jsme vliv NO donoru molsidominu na hemodynamické parametry a ischemické poškození srdce. Laboratorní potkani kmene Wistar byli vystaveni kontinuální normobarické hypoxii (10 % O2, 4 týdny). Potkanům byl podáván molsidomin chronicky (15 mg/kg/den) v pitné vodě nebo akutně (10 mg/kg) ve fyziologickém roztoku 5-min infuzí 30 minut před regionální ischemií. Kontrolní potkani byli chováni v normoxii a molsidomin jim byl podán odpovídajícím způsobem. Adaptace potkanů na kontinuální chronickou hypoxii vedla k rozvoji hypoxické plicní hypertenze a chronické podávání molsidominu tyto projevy hypoxie snížilo. Chronické podávání molsidominu významně neovlivnilo zvýšenou ischemickou toleranci myokardu chronicky hypoxických potkanů k akutní ischemii. Naproti tomu akutní podání molsidominu významně snížilo velikost infarktu a zvýšilo arytmogenezi u normoxické i chronicky hypoxické skupiny. Naše výsledky ukazují, že akutní farmakologické zvýšení dostupnosti NO má kardioprotektivní účinek a to jak u normoxických, tak chronicky hypoxických potkanů na rozdíl od chronického zvýšení, u kterého se zdá, že NO nebude mít významnější...
|
|
|
Význam KCNQ kanálů v reakci plicní cévního řečiště na hypoxii
Šedivý, Vojtěch ; Herget, Jan (vedoucí práce) ; Melenovský, Vojtěch (oponent) ; Neckář, Jan (oponent)
Plicní cévní řečiště se odlišuje od systémového reakcí na hypoxii. Akutní hypoxie způsobuje vazokonstrikci (HPV), která je nezbytná pro udržení optimálního pO2 v organismu, chronická hypoxie plicní hypertenzi (HPH) a pokud je organismus vystaven hypoxii kolem porodu (perinatální hypoxie), tak navodí dlouhodobé změny ve vlastnostech plicních cév, které zvyšují náchylnost k plicní hypertenzi v dospělosti. Při reakci hladkých svalových buněk plicních arterií (PASMCs) na hypoxii dochází k depolarizaci membrány inhibicí napěťově řízených draselných (Kv) kanálů. Mezi nimi mají KCNQ (Kv7) kanály důležité elektrofyziologické vlastnosti, které naznačují jejich klíčovou roli v reakci na hypoxii. Specifický blokátor KCNQ kanálů linopirdin navozuje reaktivitu izolovaných plic perfundovaných sodným roztokem na akutní hypoxii (priming), ale sám o sobě bez předchozího primingu nezpůsobuje vazokonstrikci, působí tedy na plicní cévy podobně jako akutní ventilační hypoxie. Navíc potencuje HPV a tím brání zvětšení HPV nespecifickým Kv blokátorem 4-aminopyridinem. Zdá se tedy, že pro HPV má inhibice KCNQ kanálů klíčovou roli. U potaknů vystavených 3-5 denní hypoxii (normobarická komora, FiO2 0,1) jsme zkoumali vlastnosti plicního cévního řečiště pomocí závislosti perfúzního tlaku na zvyšujícím průtoku (P/Q křivky). U...
|
|
|
Role of Nkx2.5 in development and electrophysiology of the mouse heart
Hámor, Peter ; Sedmera, David (vedoucí práce) ; Neckář, Jan (oponent)
Role genu Nkx2.5 v morfogenezi a elektrofyziologii srdce u myši Praha 2016 Bc. Peter Hámor ABSTRAKT Cieľom tejto práce je skúmanie vplyvu dávkovania génu Nkx2.5 na elektrofyziológiu srdca myší v prenatálnom období vývoja. Hlavnou úlohou je hľadanie rozdielov vo vedení elektrického vzruchu v srdci myších embryí v závislosti na ich genotype. Bola na to použitá špecifická metóda snímania prechodu elektrického vzruchu myokardom, tzv. optické mapovanie. Vďaka tejto metóde bolo možné vytvoriť obrázky a videá zachytávajúce prechod elektrického impulzu srdcom, s označením začiatku a smerovania jeho vedenia. Z výstupov týchto snímaní, tzv. optických máp, sú určené prípadné anomálie a výchylky v porovnaní s normálnou funkciou srdca. Práca sa zameriava na expresiu transkripčného faktoru Nkx2.5 a s ním súvisiacich regulačných prvkov, ktoré sa podieľajú na správnom formovaní a fyziológii srdca do obdobia vývoja približne 9,5 dní post coitum (d.p.c.). Jedinci v tomto vývojovom štádiu boli opticky mapovaní a porovnávaní na základe ich genotypu - homozygotne nemutantné, heterozygotné a homozygotne mutantné myšie embryá vykazovali určité podobné vlastnosti, kým v niektorých sa dramaticky líšili. Keďže táto práca je jedna z mála, ktorá detailne skúma optické mapy homozygotne mutantných jedincov v géne Nkx2.5, výsledky z nej...
|
|
|
Úloha sukcinátu v ischemické toleranci srdce potkanů
Kordač, Petr ; Neckář, Jan (vedoucí práce) ; Husková, Zuzana (oponent)
Sukcinát je jedním z meziproduktů Krebsova cyklu u kterého se v posledních letech ukazuje, že zasahuje i do množství buněčných dějů, z nichž některé ovlivňují odolnost srdce k ischemicko-reperfuznímu poškození. Cílem této práce bylo objasnit vliv extracelulárně podávaného sukcinátu v ischemické toleranci srdce u laboratorního potkana. Odolnost srdce k akutní ischemii (velikost infarktu a výskyt a závažnost ischemických a reperfuzních arytmií) byla analyzována za použití metody izolovaného perfundovaného srdce dle Langendorfa za konstantního průtoku s akutním podáváním sukcinátu. Lokální ischemie srdce byla navozena podvazem sestupné větve levé koronární arterie. Akutní podávání 1 mM sukcinátu před 60minutovou ischemií nebo jen před reperfuzí mělo příznivý vliv na snížení rozsahu infarktu myokardu o 25-30 % oproti kontrolní skupině. Zároveň však zvýšilo výskyt i závažnosti ischemických a reperfuzních arytmií. Klíčová slova: Sukcinát, srdce, potkan, infarkt myokardu, komorové arytmie
|
host ::
RSS.