|
|
Beneficial Effects of 11β-HSD1 Inhibition on Cognitive Performance in a Mouse Model of Alzheimer's Disease
Červinková, Tereza ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Musílek, Kamil (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Tereza Červinková Školitel: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název práce: Prospěšný vliv inhibice enzymu 11β-HSD1 na kognitivní výkon u myšího modelu Alzheimerovy choroby Prodloužení délky života jde ruku v ruce s kognitivními poruchami souvisejícími se stárnutím. Alzheimerova choroba je nejčastěji se vyskytující demence. Je to nevratné a progresivní neurodegenerativní onemocnění vyznačující se ztrátou mozkových funkcí. Nedávné studie naznačují, že nadměrné působení glukokortikoidů má škodlivé účinky na hippocampus a způsobuje narušení prostorové paměti. Navíc bylo prokázáno, že starší myši s kognitivním deficitem vykazují zvýšenou genovou expresi enzymu 11β-hydroxysteroid- dehydrogenázy typu 1 (11β-HSD1) v oblasti hippocampu a parietální kůry. Kmen myší zvaný Senescence-Accelerated Mouse Prone 8 (SAMP8) je přirozeně se vyskytující zvířecí model zrychleného stárnutí. Mnoho studií naznačuje, že SAMP8 vykazují behaviorální a histopatologické znaky Alzheimerovy choroby. V rámci této studie jsme hodnotili neuroprotektivní účinky inhibice enzymu 11β-HSD1 potentní sloučeninou s názvem RL-118, která je syntetizována na pyrrolidinovém základě, a/nebo účinky stravy na kognitivní funkce u různých skupin SAMP8...
|
|
|
Role akumulace železa a dalších kovů v patofyziologii neurodegenerativních onemocnění
Mašková, Jana ; Dušek, Petr (vedoucí práce) ; Vymazal, Josef (oponent) ; Bártová, Petra (oponent)
Vliv kumulace kovů v patofyziologii neurodegenerativních onemocnění je dlouhodobě diskutovaným tématem zejména kvůli možnosti ovlivnění pomocí chelátů. Ačkoliv mechanismy neurodegenerace jsou dobře prozkoumané, role kovů v nich je stále nejasná. Hlavním úskalím je omezená vyšetřitelnost koncentrace kovů v CNS in vivo. Nejdostupnější neinvazivní metodou je magnetická rezonance (MR). Naším cílem bylo posouzení možností užití transkraniální sonografie (TCS) v diagnostice neurodegenerativních onemocnění a bližší zkoumání podkladu echogenity. V první studii jsme pomocí fúze TCS se snímky MR ověřili přesnou lokalizaci běžně hodnocených struktur (zejména substantia nigra a nucleus lentiformis) a zaměřili se na přítomnost ložiskových strukturálních změn potenciálně ovlivňujících TCS nálezy u Wilsonovy nemocí (WN) a Parkinsonovy nemocí (PN). Získané snímky MR byly použity i k semikvantitativnímu porovnání s TCS. Ačkoliv se potvrdila vysoká přínosnost TCS v diferenciální diagnostice WN a měla by se stát běžným screeningovým vyšetřením extrapyramidových pacientů s atypickým obrazem, zjevnou vazbu na depozita kovů se nepodařilo prokázat. Druhá studie využila získaných výsledků fúze k navržení měření echogenity další mozkové struktury − inzulární oblasti − pro diferenciální diagnostiku WN. V poslední studii...
|
|
|
Role mitochondrie v patogenezi.
Marková, Lenka ; Doležal, Pavel (vedoucí práce) ; Verner, Zdeněk (oponent)
Tato práce je zaměřena na dosavadní poznatky týkající se postavení mitochondrie v patogenezi vybraných onemocnění. Představuje proteiny související s mitochondriemi, jejich funkce a metabolismus, především patogenetické děje probíhající při narušení jejich integrity. Dále shrnuje možná mitochondriální poškození, jejich průběh a následky, které mohou onemocnění vyvolat nebo zhoršit jejich průběh. Práce se také věnuje závažnému nádorovému bujení, významným neurodegenerativním poruchám při Alzheimerově či Parkinsonově chorobě, syndromu Charcot-Marie-Tooth, amyotrofické laterální skleróze nebo autosomálně dominantní optické atrofii. Popisuje roli narušené mitochondriální dynamiky při diabetes mellitus 2. typu. Na závěr uvádí roli mitochondrií a jejich poškození ve vztahu k nákaze parazity Toxoplasma gondii a Trypanosoma cruzi.
|
|
|
Vliv střevní mikrobioty na rozvoj neurodegenerativních chorob
Hakenová, Kristina ; Valeš, Karel (vedoucí práce) ; Vodička, Martin (oponent)
Během stárnutí dochází přirozeně k biologickým změnám, v jejichž důsledku dochází ke snížení funkční kapacity organismu, což je doprovázeno i zvýšeným rizikem zánětlivých procesů, které se podílejí na rozvoji neurodegenerativních onemocnění. Střevní mikrobiota a její interakce se střevem a centrálním nervovým systémem hraje klíčovou roli v udržení funkcí biologických homeostatických systémů ve vyšším věku. To otevírá možnost ovlivnění, popřípadě modifikace lidské mikrobioty pro terapeutické účely. Na základě analýzy vzorků stolice pomocí HPLC MS/MS studie potvrdila vliv vybraných probiotik na úpravu metabolických drah a správné fungování mikrobioty per se. Největší vliv byl zaznamenán na tyrozinový metabolismus, tryptofanový metabolismus, metabolismus kyseliny arachidonové a metabolismus biosyntézy žlučových kyselin. U vybraných probiotických bakterií byl nalezen pozitivní vliv na paměťové složky kognitivních funkcí. Signifikantní zlepšení bylo pozorováno u verbálního učení a verbální paměti, u jedinců s mírnou kognitivní poruchou došlo ke zpomalení progrese kognitivního deficitu. Signifikantní zlepšení bylo pozorováno i u exekutivních funkcí. Tyto nálezy nebyly následovány subjektivním pocitem zlepšení zdraví, paměti či zažívání. Klíčová slova: mikrobiota, stárnutí, neurodegenerace, probiotika,...
|
|
|
Zapojení buněčných signálních systémů řízených malými G-proteiny v neuroregenerativních procesech
Dušek, Jakub ; Novotný, Jiří (vedoucí práce) ; Košek, Dalibor (oponent)
Ze současných reviews na téma "buněčná signalizace během neuroregenerace" se G-proteiny opakovaně objevují jako významný zprostředkovatel signálu. Tato práce si stanovila za cíl zjistit v jaké míře souvisí malé G-proteiny s regenerací nervové tkáně a jakými molekulárními mechanismy dochází k indukci regenerace. V textu jsou do širšího společenského kontextu uvedeny patologie nervové soustavy, které jsou způsobeny traumaty nebo neurodegenerativním onemocněním. Stěžejní částí textu je popsání principu fungování jednotlivých rodin malých G-proteinů a jejich vlivu na obnovu nervové tkáně. Tato práce ukazuje, že malé GTPázy jsou pro neuroregeneraci opravdu klíčové a poukazuje na jejich značný terapeutický potenciál. Klíčová slova: neuroregenerace; malá GTPáza; malý G-protein; Ras; signální systémy; neurodegenerace
|
|
| |
|
|
Automatizovaná diagnóza poruch spánku využívající nositelná zařízení
Sigmund, Jan ; Mekyska, Jiří (oponent) ; Mikulec, Marek (vedoucí práce)
Spánkové poruchy způsobují mnoho negativních následků a stále více se zkoumá jejich spojitost s kognitivním zdravím člověka. Tato práce se zabývá detekcí nízké spánkové kvality pomocí aktigrafického měření. Zvolila se existující metoda pro určení spánkových oken a její výkonnost se ověřila na datech polysomnografie, čítajících 27 pacientů. Algoritmus prostřednictvím změn úhlu, vypočtených z časových řad akcelerometru, určil binární stavy spánek/bdění. Dosáhlo se odlišného výsledku oproti původní studii, průměrně 81 % citlivosti, 62 % specificity a 78 % správnosti. Provedl se rozbor spánkových parametrů, a ozkoušely se dva způsoby jak s jejich pomocí rozhodnout o nízké kvalitě spánku – na základě porovnání s doporučeními organizace National Sleep Foundation a na základě porovnání s daty kontrolní skupiny bez poruch spánku (poč. 7). Cílem bylo označit zbylých 19 pacientů s diagnózou. Doporučení mezí parametrů SOL, WASO, NA>5 a SE vycházelo s větší citlivostí (75 %), menší specificitou (71 %) a identickou správností (74 %). Na závěr se metoda použila na 7denním měření aktigrafie, o 27 pacientech s podezřením na prodromální fázi demence s Lewyho tělísky. Stejným postupem se zhodnotil pokus o zachycení tohoto podezření a prohloubení možné souvislosti neurodegenerace s nekvalitním spánkem. Způsob řešení se prokázal citlivostí 86 %, specificitou 38 % a správností 63 %. Vzhledem k dosažení solidní citlivosti ve všech případech a dobré správnosti by se dalo uvažovat o indikátoru spánkové kvality.
|
|
|
Signalizace řízená trimerními G proteiny v neurodegenerativních procesech
Daňková, Karolína ; Novotný, Jiří (vedoucí práce) ; Weissová, Romana (oponent)
Zástupci patřící do rozsáhlé rodiny G proteinů jsou, spolu s receptory s nimi spřaženými, zapojeni do mnoha transdukčních procesů, které buňka využívá k reakci na přijatý signál, a v závislosti na jejich přesné stavbě a funkci ovlivňují široké spektrum efektorových molekul. Bylo mnohokrát prokázáno, že četné neurodegenerativní choroby, které v současnosti představují díky stárnutí populace riziko pro čím dál větší skupinu obyvatelstva, negativně ovlivňují průběh G proteiny řízených signálních drah. Mezi pozorované důsledky patologického rozvoje těchto chorob patří zejména změny v zastoupení membránových receptorů či odpřažení receptoru od G proteinu, které znemožňuje aktivaci G podjednotek. Nežádoucí inhibice či naopak nadměrná stimulace G proteinů vede k nárůstu nebo poklesu aktivity efektorů, což dále ovlivňuje produkci druhých poslů a činnost následných členů signální kaskády. Tyto alterace často v konečném důsledku vedou ke zvýšení intracelulární koncentrace Ca2+ iontů, které následně ovlivňují mj. receptory zodpovědné za excitotoxicitu a celkově přispívají k apoptóze a odumírání neuronální populace. Tato práce souhrnně pojednává o defektech signálních drah řízených trimerními G proteiny ve spojitosti s nejběžnějšími neurodegenerativními chorobami. Klíčová slova: GPCRs, G protein, signalizace,...
|
|
|
Role akumulace železa a dalších kovů v patofyziologii neurodegenerativních onemocnění
Mašková, Jana ; Dušek, Petr (vedoucí práce) ; Vymazal, Josef (oponent) ; Bártová, Petra (oponent)
Vliv kumulace kovů v patofyziologii neurodegenerativních onemocnění je dlouhodobě diskutovaným tématem zejména kvůli možnosti ovlivnění pomocí chelátů. Ačkoliv mechanismy neurodegenerace jsou dobře prozkoumané, role kovů v nich je stále nejasná. Hlavním úskalím je omezená vyšetřitelnost koncentrace kovů v CNS in vivo. Nejdostupnější neinvazivní metodou je magnetická rezonance (MR). Naším cílem bylo posouzení možností užití transkraniální sonografie (TCS) v diagnostice neurodegenerativních onemocnění a bližší zkoumání podkladu echogenity. V první studii jsme pomocí fúze TCS se snímky MR ověřili přesnou lokalizaci běžně hodnocených struktur (zejména substantia nigra a nucleus lentiformis) a zaměřili se na přítomnost ložiskových strukturálních změn potenciálně ovlivňujících TCS nálezy u Wilsonovy nemocí (WN) a Parkinsonovy nemocí (PN). Získané snímky MR byly použity i k semikvantitativnímu porovnání s TCS. Ačkoliv se potvrdila vysoká přínosnost TCS v diferenciální diagnostice WN a měla by se stát běžným screeningovým vyšetřením extrapyramidových pacientů s atypickým obrazem, zjevnou vazbu na depozita kovů se nepodařilo prokázat. Druhá studie využila získaných výsledků fúze k navržení měření echogenity další mozkové struktury − inzulární oblasti − pro diferenciální diagnostiku WN. V poslední studii...
|
|
|
Role mechanismů proteostáze v neurodegenerativních onemocněních
Zezulová, Kristýna ; Vodička, Petr (vedoucí práce) ; Marková, Vendula (oponent)
Homeostáze proteinů neboli proteostáze hraje důležitou rolí v udržování normálních funkcí buněk a jejich životaschopnosti. Neurony jsou zvláště náchylné k dysregulaci a rozvratu proteostáze s následným poškozením funkce a odumíráním, což se projevuje formou takzvaných neurodegenerativních onemocnění. Jedním z nich je Huntingtonova choroba, neurodegenerace s autosomálně dominantní dědičností. Expanze CAG repetice v genu huntingtinu je translatována do abnormálně dlouhého řetězce glutaminů v proteinu huntingtinu, čímž dochází k narušení proteostáze neuronů. Primárně postiženou oblastí mozku je striatum basálních ganglií. Onemocnění je progresivní, k projevu symptomů dochází obvykle až v dospělosti a po mnoha letech vede až ke smrti pacienta. Navzdory intenzivnímu výzkumu není patologie této nemoci stále plně objasněna, léčba zůstává pouze symptomatická a nové studie přinášejí zároveň s hlubším porozuměním také mnoho nových otázek. Skrze komplexitu a provázanost problematiky tak může studium proteostáze v neurodegeneracích přinést nejen nové směry terapie, ale i detailní pochopení procesů regulujících stres, paměť či stárnutí.
|
host ::
RSS.