|
|
Úloha neuropeptidů při stresu a patofyziologii EAE
Kramáriková, Ivana ; Slanař, Ondřej (vedoucí práce) ; Kmoníčková, Eva (oponent) ; Slíva, Jiří (oponent)
Souhrn Úvod a cíl: Neuropeptidy tvoří rozsáhlou skupinu biologicky aktivních látek a jejich účinky závisí na aktivitě a lokalizaci specifických receptorů. Dosud není zcela objasněn mechanismus regulačních/modulačních účinků neuropeptidů a tyto mezery v našich znalostech pak ztěžují možnost jejich terapeutického ovlivnění. Naší hypotézou bylo, že podobně jako byly popsány účinky galaninergního systému na kardiovaskulární systém, může být galaninergní systém jedním z významných modulátorů hypotalamo-hypofýzo-adrenální osy a může proto modulovat stresovou odpověď či patofyziologii vybraných neurologických onemocnění. Cílem naší práce bylo zjistit přítomnost a expresi galaninových (GalR) a CRH (CRH-R) receptorů za bazálních podmínkách a při stresu v adenohypofýze a hypofýze a za patologických podmínek v míše na myším modelu roztroušené sklerózy, experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE) a určit buněčnou lokalizaci GalR1 (oligodendrocyty, mikroglie, astrocyty, ependymální buňky a endotelové buňky v kapilárách). Výsledky: Exprese všech testovaných galaninergních peptidů byla stanovena v adenohypofýze. Bylo zjištěno, že exprese mRNA GalR2 v adenohypofýze za bazálních podmínek byla mnohem vyšší než exprese mRNA GalR1 a GalR3. Zatímco akutní stres nevyvolal v adenohypofýze žádné změny v expresi GalR2,...
|
|
|
Studium lékových interakcí na úrovni jaterních a renálních transportních proteinů
Fuksa, Leoš ; Štaud, František (vedoucí práce) ; Fusek, Josef (oponent) ; Slanař, Ondřej (oponent)
STUDIUM LÉKOVÝCH INTERAKCÍ NA ÚROVNI JATERNÍCH A RENÁLNÍCH TRANSPORTNÍCH PROTEINŮ Mgr. Leoš Fuksa ABSTRAKT Dizertační práce se věnovala bližšímu popisu léčivy navozených změn exprese a funkce hlavních transportních proteinů v játrech a ledvinách a jejich vlivu na farmakokinetiku modelových substrátů. Pozornost byla soustředěna především na ABC efluxní transportéry (konkrétně P-gp, Mrp2) lokalizované na apikálních membránách buněk exkrečních orgánů, a Oatp2 transportér důležitý pro vstup léčiv do buněk přes bazolaterální membránu. Modelovými léčivy použitými pro bližší popis změn v aktivním transportu byly dexamethason a amiodaron. Dexamethason je velmi silný syntetický kortikosteroid, který in vitro i in vivo prokázal významný indukční vliv na eliminační procesy, tj. biotransformační enzymy i transportéry. Naopak amiodaron, život zachraňující antiarytmikum, je známým inhibitorem metabolizmu léčiv a recentně byl popsán jeho přímý inhibiční vliv i na aktivní transportéry. Výsledky uvedených prací popisují aspekty farmakokinetických interakcí, kdy konkrétním mechanizmem je modulace (ve smyslu zvýšení či snížení) aktivního transportu léčiva způsobená podáním léčiva jiného. Publikované výsledky také zdůrazňují význam in vivo studií při hodnocení vlivu exogenních látek na aktivitu transportérů v eliminačních orgánech
|
|
|
Effect of epigallocatechin gallate on bile production
Hiršová, Petra ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Trejtnar, František (oponent) ; Slanař, Ondřej (oponent)
Souhrn Vliv epigallokatechingalátu na tvorbu žluče Epigallokatechingalát (EGCG), významný katechin zeleného čaje, působil příznivě u řady experimentálních modelů poškození jater. Jeho efekt na tvorbu žluče a jaterní metabolismus cholesterolu však nebyl dosud zcela objasněn. V předkládané disertační práci byl studován účinek EGCG na tvorbu žluče a homeostázu žlučových kyselin a cholesterolu jak u zdravých potkanů tak u potkanů s intrahepatální cholestázou navozenou podáváním ethinylestradiolu. Podávání EGCG potkanům vedlo ke snížení toku žluče o 23 %. Paracelulární permeabilita a biliární exkrece žlučových kyselin nebyla ovlivněna, zatímco biliární exkrece glutathionu po podáváni EGCG byla snížena významně (o 70 %). Stejně tak významné bylo snížení exprese proteinu Mrp2, hlavního transportéru pro glutathion. EGCG výrazně zvýšil biliární exkreci cholesterolu a fosfolipidů. Tyto změny těsně korelovaly se zvýšenou expresí Abcg5/8 (ATP-binding cassette transporter G5/8) a Sr-B1 (scavenger receptor class B type 1) a se sníženou expresí acyl-CoA:cholesterol acyltransferázy (Acat2). EGCG u potkanů rovněž zvýšil plazmatické koncentrace žlučových kyselin. Zatímco exprese hlavních jaterních transportérů žlučových kyselin se nezměnila, exprese Cyp7a1, klíčového enzymu v syntéze žlučových kyselin, byla po podávání EGCG...
|
|
|
Farmakogenomická predikce účinnosti a bezpečnosti tamoxifenu při léčbě hormonálně dependentních žen s karcinomem prsu.
Argalácsová, Soňa ; Slanař, Ondřej (vedoucí práce) ; Vrána, David (oponent) ; Paluch, Zoltán (oponent)
ABSTRAKT/SOUHRN Úvod: Klinická účinnost tamoxifenu může být ovlivněná enzymy metabolizujícími toto léčivo a transportními molekulami, které se účastní systému využití tamoxifenu v organismu. Cílem mé práce bylo ověřit, zda u pacientek se sníženou aktivitou CYP2D6, danou variantním genotypem či výskytem inhibitorů v ko-medikaci, dochází ke snížení účinnosti terapie tamoxifenem. Dalším cílem bylo analyzovat vztah mezi účinností terapie tamoxifenem a polymorfismy ABCB1, u kterých se předpokládá změna transportní schopnosti P - glykoproteinu a také zjistit, zda zkoumané polymorfizmy ovlivňují vznik a výskyt nežádoucích účinků, které se vyskytují při terapii tamoxifenem. Metody: V retrospektivní studii jsme u 258 žen s hormonálně dependentním karcinomem prsu hodnotili účinnost a bezpečnost léčby tamoxifenem ve vztahu k polymorfizmům CYP2D6, ABCB1 a komedikaci. Výsledky: CYP2D6 polymorfismy a ko-medikace ovlivňující aktivitu CYP2D6 neprokázala statistický významný vliv na účinnost terapie nebo vznik a projevy nežádoucích účinků spojených s terapií tamoxifenem. Byl zaznamenán pouze trend ke zkrácení TTE u pomalých metabolizérů CYP2D6. U ABCB1 polymorfismu rs2032582 rovněž nebyl zaznamenán významný vliv na účinnost terapie, ale byl pozorován trend k prodloužení TTE u nosiček variantních alel. V případě polymorfismu...
|
|
|
Effect of epigallocatechin gallate on bile production
Hiršová, Petra ; Mičuda, Stanislav (vedoucí práce) ; Slanař, Ondřej (oponent) ; Trejtnar, František (oponent)
Souhrn Vliv epigallokatechingalátu na tvorbu žluče Epigallokatechingalát (EGCG), významný katechin zeleného čaje, působil příznivě u řady experimentálních modelů poškození jater. Jeho efekt na tvorbu žluče a jaterní metabolismus cholesterolu však nebyl dosud zcela objasněn. V předkládané disertační práci byl studován účinek EGCG na tvorbu žluče a homeostázu žlučových kyselin a cholesterolu jak u zdravých potkanů tak u potkanů s intrahepatální cholestázou navozenou podáváním ethinylestradiolu. Podávání EGCG potkanům vedlo ke snížení toku žluče o 23 %. Paracelulární permeabilita a biliární exkrece žlučových kyselin nebyla ovlivněna, zatímco biliární exkrece glutathionu po podáváni EGCG byla snížena významně (o 70 %). Stejně tak významné bylo snížení exprese proteinu Mrp2, hlavního transportéru pro glutathion. EGCG výrazně zvýšil biliární exkreci cholesterolu a fosfolipidů. Tyto změny těsně korelovaly se zvýšenou expresí Abcg5/8 (ATP-binding cassette transporter G5/8) a Sr-B1 (scavenger receptor class B type 1) a se sníženou expresí acyl-CoA:cholesterol acyltransferázy (Acat2). EGCG u potkanů rovněž zvýšil plazmatické koncentrace žlučových kyselin. Zatímco exprese hlavních jaterních transportérů žlučových kyselin se nezměnila, exprese Cyp7a1, klíčového enzymu v syntéze žlučových kyselin, byla po podávání EGCG...
|
|
|
Intracellular Concentration of Methotrexate in Erytrocytes and MTHFR Polymorphisms: Possible Association with Methotrexate Efficasy and Toxicity in Patients with Juvenile Idiopathic Arthritis
Tuková, Jana ; Doležalová, Pavla (vedoucí práce) ; Slanař, Ondřej (oponent) ; Pavelka, Karel (oponent)
Souhrn Východisko: Ověřit, zda stanovení polymorfismů metylentetrahydrofolát reduktázy (MTHFR) C677T a A1298C a erytrocytární koncentrace metotrexátu (EMTX) mohou sloužit k predikci terapeutické účinnosti a toxicity metotrexátu (MTX) u dětí s juvenilní idiopatickou artritidou (JIA). Metody: Genetická analýza a vyšetření EMTX a folátů bylo provedeno u 69 pacientů s JIA léčených MTX a klasifikovaných jako respondéři (n=51, inaktivní onemocnění) či nonrespondéři (n=18, zlepšení pod 30 % dle pediatrických ACR 30 kritérií i přes podávání parenterálního MTX 15 mg/m2/týden min. po dobu 3 měsíců). Výsledky: Nonrespondéři byli léčeni vyšší dávkou MTX (medián, 17,2 vs 12,6 mg/m2/týden, P<0,005), a dosáhli vyššího EMTX (217 nmol/l vs 106 nmol/l, P<0,02) a erytrocytárního folátu (763 nmol/l vs 592 nmol/l, P=0.052) než respondéři. Asociace mezi frekvencí alel a genotypů MTHFR a klinickým účinkem nebyla prokázána. Výskyt nežádoucích účinků byl 29.4 % u respondérů a 33,3 % u nonrespondérů (P=0,77). T alela C677T polymorfismu se vyskytovala častěji u dětí s projevy toxicity (52,4 % vs 20,9%, OR=3,88; 95% CI: 1,8-8,6; P<0,002). Signifikantně vyšší riziko toxicity bylo u dětí s genotypem 677TT ve srovnání s genotypem 677CC (OR=55,5; 95-% CI: 2,9-1080; P<0,001). Závěry: Genotypizace MTHFR může mít prediktivní hodnotu pro...
|
|
|
Úloha neuropeptidů při stresu a patofyziologii EAE
Kramáriková, Ivana ; Slanař, Ondřej (vedoucí práce) ; Slíva, Jiří (oponent) ; Kmoníčková, Eva (oponent)
Souhrn Úvod a cíl: Neuropeptidy tvoří rozsáhlou skupinu biologicky aktivních látek a jejich účinky závisí na aktivitě a lokalizaci specifických receptorů. Dosud není zcela objasněn mechanismus regulačních/modulačních účinků neuropeptidů a tyto mezery v našich znalostech pak ztěžují možnost jejich terapeutického ovlivnění. Naší hypotézou bylo, že podobně jako byly popsány účinky galaninergního systému na kardiovaskulární systém, může být galaninergní systém jedním z významných modulátorů hypotalamo-hypofýzo-adrenální osy a může proto modulovat stresovou odpověď či patofyziologii vybraných neurologických onemocnění. Cílem naší práce bylo zjistit přítomnost a expresi galaninových (GalR) a CRH (CRH-R) receptorů za bazálních podmínkách a při stresu v adenohypofýze a hypofýze a za patologických podmínek v míše na myším modelu roztroušené sklerózy, experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE) a určit buněčnou lokalizaci GalR1 (oligodendrocyty, mikroglie, astrocyty, ependymální buňky a endotelové buňky v kapilárách). Výsledky: Exprese všech testovaných galaninergních peptidů byla stanovena v adenohypofýze. Bylo zjištěno, že exprese mRNA GalR2 v adenohypofýze za bazálních podmínek byla mnohem vyšší než exprese mRNA GalR1 a GalR3. Zatímco akutní stres nevyvolal v adenohypofýze žádné změny v expresi GalR2,...
|
|
|
Polymorfismus genů účastnících se v metabolismu léčiv jako potencionální cíl prevence závažných komplikací léčby u novorozenců a dětí.
Hronová, Karolína ; Slanař, Ondřej (vedoucí práce) ; Paluch, Zoltán (oponent) ; Hladík, Michal (oponent)
Univerzita Karlova 1. lékařská fakulta Studijní program: Biomedicína Studijní obor: Preventivní medicína MUDr. Karolína Hronová Polymorfismus genů účastnících se v metabolismu léčiv jako potenciální cíl prevence závažných komplikací léčby u novorozenců a dětí Polymorphism of drug metabolizing enzymes as a potential target of prevention of serious treatment complications in neonates and infants Disertační práce- ABSTRAKT V ČESKÉM JAZYCE Školitel: prof. MUDr. Ondřej Slanař, Ph.D. Konzultant: MUDr. Pavla Pokorná, PhD. Praha, 2018 Abstrakt Úvod a cíle: Bezpečnost analgosedativních léčiv zahrnuje lékové interakce, nežádoucí účinky, syndrom z odnětí a vznik závislosti na těchto lécích, tedy faktory významně ovlivňující morbiditu a mortalitu a jejichž prevence má zásadní význam pro zvýšení kvality péče o pediatrické pacienty. Cílem disertační práce bylo posouzení predikce účinnosti a bezpečnosti analgosedativních léčiv sufentanilu, midazolamu, tramadolu a antiepileptika kyseliny valproové u novorozenců a dětí na základě výskytu vybraných farmakogenetických biomarkerů potenciálně ovlivňujících tyto parametry. Dále byl posouzen výskyt lékových interakcí fenobarbitalu s ostatními analgosedativními léčivy. Metodika: Základem disertace jsou dvě studie, provedené na Jednotce intenzivní a resuscitační péče Kliniky...
|
|
|
Studium potenciálního významu pravastatinu v prevenci cholestatického poškození jater
Karlasová, Gabriela ; Mičuda, Stanislav (vedoucí práce) ; Slanař, Ondřej (oponent) ; Večeřa, Rostislav (oponent)
Souhrn Studium potenciálního významu pravastatinu v prevenci cholestatického poškození jater. Obstrukční cholestáza je klinický syndrom doprovázející četná onemocnění jater. Časná diagnóza a příslušná léčba obstrukčního ikteru je velmi důležitá, neboť neléčený stav vede k ireparabilním změnám v játrech. Vzniká tak jaterní fibróza, která později přechází do biliární cirhózy se všemi jejími důsledky (portální hypertenze, jícnové varixy, jaterní selhání). Kauzální léčba v podobě chirurgického odstranění obstrukce přitom není často možná. Proto je nezbytné hledání především farmakoterapeutických přístupů, které mohou rozvíjející se onemocnění příznivě ovlivňovat. V předkládané disertační práci byl studován vliv pravastatinu, inhibitoru HMG-CoA reduktázy, na jaterní poškození v průběhu chronické obstrukční cholestázy u potkanů. Pravastatin, patřící do skupiny široce používaných statinů, oplývá kromě účinků hypolipidemických také účinky protizánětlivými a antioxidačními, tzv. účinky pleiotropními. Při volbě pravastatinu pro tuto studii byl rozhodující jeho pozitivní efekt pozorovaný u několika nemocných s cholestázou a hydrofilní povaha molekuly nevyžadující metabolizmus v postižených játrech a umožňující kompenzační eliminaci ledvinami. Detailní objasnění účinku pravastatinu v ovlivnění rozvoje jaterního...
|
|
|
Chirální a achirální chromatografie ve farmakologii a toxikologii
Chytil, Lukáš ; Slanař, Ondřej (vedoucí práce) ; Bultas, Jan (oponent) ; Coufal, Pavel (oponent)
SOUHRN Předkládaná dizertační práce popisuje formou komentáře k vlastním originálním publikacím vývoj analytických postupů pro analýzu léčiv popř. metabolitů z různých terapeutických skupin. Vedle optimalizace preanalytické a analytické fáze, je věnován velký prostor validaci a interpretaci získaných výsledků. Práce je složena ze tří tématických okruhů: chirální stanovení tramadolu a jeho metabolitu, stanovení antihypertenziv a kvalitativní analýza benzodiazepinů. V prvním okruhu je popsán vývoj metodik pro chirální analýzu tramadolu a jeho demetylovaného metabolitu O-desmetyltramadol (ODT) v moči a v plazmě. Tramadol je centrálně působící analgetikum, jež se užívá v terapii jako racemát. Chování každého enantiomeru se liší: (+)-tramadol inhibuje především zpětné vychytávání serotoninu a (-)-tramadol inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu, (+)-tramadol je desetkrát terapeuticky účinnější než druhý enantiomer. O-demetylací katalyzovanou enzymem CYP2D6 v játrech vzniká nejaktivnější metabolit (ODT), který je zodpovědný za vznik lékově navozené opioidní analgezie. (-)- ODT vykazuje schopnost inhibice zpětného vychytávání monoaminů zatímco (+)-ODT vykazuje 200 krát vyšší afinitu k opioidním receptorům než mateřská látka. Také metabolická přeměna tramadolu vykazuje stereoselektivní selektivitu. Z toho důvodu...
|
host ::
RSS.