|
|
Study of the mechanisms of action of phenolic compounds on vascular smooth muscle
Alves Dias, Patrícia Alexandra ; Mladěnka, Přemysl (vedoucí práce) ; Kyselovič, Ján (oponent) ; Štengl, Milan (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Školicí pracoviště Katedra farmakologie a toxikologie Doktorský studijní program Farmakologie a toxikologie Kandidátka / kandidát Patrícia Alexandra Alves Dias, M.Sc. Školitelka / školitel prof. Přemysl Mladěnka, PharmD., Ph.D. Konzultantka / konzultant assoc. prof. Jana Pourová, Pharm.D., Ph.D. Název disertační práce Studium mechanismů účinků fenolických látek na hladký cévní sval Kardiovaskulární choroby zahrnující mj. vysoký krevní tlak, ischemickou chorobu srdeční, ischemickou chorobu dolních končetin a cerebrovaskulární choroby zůstávají celosvětově nejčastější příčinou úmrtí. Kromě toho existují predikce, které naznačují další vzestup počtu kardiovaskulárních pacientů v budoucnosti. Z těchto důvodů jsou jednoznačně potřebné nové léčebné postupy s cílem zpomalit nebo zvrátit tento epidemiologický trend. Fenolické sloučeniny obsahují jednu nebo více hydroxylových skupin na benzenovém jádře. Tyto látky zahrnují a) přírodní sloučeniny jako například potravní polyfenoly a malé fenolické metabolity, u kterých se očekávají příznivé účinky na lidské zdraví, a b) syntetické látky jako např. bisfenoly, u kterých se naopak obáváme možného negativního působení. I když je k dispozici řada studií ukazujících, že potrava bohatá na polyfenoly je...
|
|
|
Antracyklinová kardiotoxicita a studium nových farmakologických kardioprotektiv
Pokorná, Zuzana ; Štěrba, Martin (vedoucí práce) ; Mičuda, Stanislav (oponent) ; Štengl, Milan (oponent)
Souhrn Tato disertační práce je komentovaným souborem 3 původních prací publikovaných v mezinárodních odborných časopisech. V první části se zabývá experimentálním studiem kardiotoxicity proteazomových inhibitorů (PI) bortezomibu a karfilzomibu, což jsou biologicky cílená léčiva pro léčbu hematologických malignit spojovaná s potenciálním rizikem kardiotoxicity a srdečního selhání. Jelikož se PI také nověji užívají v kombinaci s antracykliny (ANT), u kterých je riziko toxického poškození myokardu dobře popsáno, jedním z hlavních cílů bylo prozkoumat kardiovaskulární bezpečnost této kombinace. K této problematice byla v podmínkách in vitro získaná rozdílná data v závislosti na zvoleném experimentálním modelu (primární kardiomyocyty izolované z novorozených vs. dospělých potkanů, NVCM vs. AVCM). Oba PI významně zvyšovaly cytotoxicitu ANT u NVCM, ale nikoliv uAVCM, i přesto že inhibice aktivity proteazomu byla u AVCM po expozici PI výraznější. Oba PI podávané in vivo v maximální tolerované dávce v kombinaci s ANT neměly významný negativní vliv na parametry chronické ANT kardiotoxicity na in vivo modelu u králíka. Podání PI navodilo významnou ale relativně krátkodobou inhibici aktivity proteazomu v myokardu, což by mohlo vysvětlit absenci negativního vlivu těchto léčiv na poruchu proteinové homeostázy...
|
|
|
Úloha renální dysfunkce v patofyziologii progrese chronického srdečního selhání: preklinické studie na zvířecích modelech
Kala, Petr ; Veselka, Josef (vedoucí práce) ; Štengl, Milan (oponent) ; Štěrba, Martin (oponent)
Úloha renální dysfunkce v patofyziologii progrese chronického srdečního selhání: preklinické studie na zvířecích modelech. Abstrakt Práce se zabývá úlohou a možností farmakologického ovlivnění eikosanoidů, zejména kyselin epoxyeikosatrienových (EETs), epoxygenázových metabolitů kyseliny arachidonové (AA), u animálního modelu chronického srdečního selhání (CHSS) navozeného objemovým přetížením po vytvoření aorto-kavální píštěle (ACF) u hypertenzních transgenních potkanů (TGR). Potvrdili jsme sníženou tkáňovou koncentraci EETs v myokardu levé komory a v ledvině, pravděpodobně způsobenou zvýšenou degradací pomocí solubilní epoxid hydrolázy (sEH). Farmakoterapie perorálním analogem EETs (EET-A) zlepšila přežívání ACF TGR oproti neléčené skupině, ale bez statisticky významného zlepšení při kombinaci EET-A s inhibitorem angiotenzin-konvertujícho enzymu (ACEi). Příznivý vliv terapie EET-A byl dán zlepšením srdečních parametrů a změnšením plicní kongesce, nikoliv zmírněním renální dysfunkce. U ACF TGR samců (nikoli u samic) měla kombinace sEH inhibitoru (sEHi) s ACEi horší přežívání oproti monoterapii ACEi. Naše výsledky podporují další budoucí výzkum a možné využití farmakologického ovlivnění CYP-dependentního metabolismu AA, zejména analogů EETs, v terapii srdečního selhání a zdůrazňují význam testování nových...
|
|
|
Antracyklinová kardiotoxicita a studium nových farmakologických kardioprotektiv
Pokorná, Zuzana ; Štěrba, Martin (vedoucí práce) ; Červenka, Luděk (oponent) ; Štengl, Milan (oponent)
Souhrn Tato disertační práce je komentovaným souborem 3 původních prací publikovaných v mezinárodních odborných časopisech. V první části se zabývá experimentálním studiem kardiotoxicity proteazomových inhibitorů (PI) bortezomibu a karfilzomibu, což jsou biologicky cílená léčiva pro léčbu hematologických malignit spojovaná s potenciálním rizikem kardiotoxicity a srdečního selhání. Jelikož se PI také nověji užívají v kombinaci s antracykliny (ANT), u kterých je riziko toxického poškození myokardu dobře popsáno, jedním z hlavních cílů bylo prozkoumat kardiovaskulární bezpečnost této kombinace. K této problematice byla v podmínkách in vitro získaná rozdílná data v závislosti na zvoleném experimentálním modelu (primární kardiomyocyty izolované z novorozených vs. dospělých potkanů, NVCM vs. AVCM). Oba PI významně zvyšovaly cytotoxicitu ANT u NVCM, ale nikoliv uAVCM, i přesto že inhibice aktivity proteazomu byla u AVCM po expozici PI výraznější. Oba PI podávané in vivo v maximální tolerované dávce v kombinaci s ANT neměly významný negativní vliv na parametry chronické ANT kardiotoxicity na in vivo modelu u králíka. Podání PI navodilo významnou ale relativně krátkodobou inhibici aktivity proteazomu v myokardu, což by mohlo vysvětlit absenci negativního vlivu těchto léčiv na poruchu proteinové homeostázy...
|
|
|
Elektrofyziologie myokardu ve zdraví a nemoci
Jarkovská, Dagmar ; Štengl, Milan (vedoucí práce) ; Stankovičová, Tatiana (oponent) ; Bébarová, Markéta (oponent)
Tato dizertační práce sestává ze tří částí, které popisují elektrofyziologické a kontraktilní změny myokardu při sepsi, acidóze a anestezii vyvolané propofolem. První část se zaměřuje na analýzu variability srdeční frekvence v klinicky relevantním modelu prasečí sepse/septického šoku. Během několika málo hodin vykazovala variabilita srdeční frekvence rychlý pokles, který předcházel změnám klinických parametrů běžně používaných v diagnostice sepse. Stejně rychlá kinetika variability srdeční frekvence se projevila jak u septického šoku, tak u sepse bez závažného multiorgánového selhání. Na základě těchto výsledků se zdá, že by variabilita srdeční frekvence mohla sloužit jako nástroj pro včasnou diagnostiku u pacientů ohrožených sepsí. Ve druhé části této práce je analyzován vliv acidózy na kardiovaskulární systém. Na prasatech domácích byla studována metabolická a hyperkapnická acidóza za použití hemodynamických měření in vivo i experimentů in vitro, které charakterizovaly elektrofyziologii a kontraktilitu srdečního svalu. Oba typy acidózy ovlivnily cirkulaci krve a snížily kontraktilitu myokardu, což by mohlo omezovat terapeutické využití hyperkapnické acidózy. Práci uzavírá studie tkáňových účinků propofolu, anestetika použitého ve dvou výše zmíněných studiích. Na komorové tkáni potkana in vitro...
|
|
|
Vliv positivně inotropních a antiarytmických farmak na kardiovaskulární systém
Kočková, Radka ; Linhart, Aleš (vedoucí práce) ; Janoušek, Jan (oponent) ; Štengl, Milan (oponent)
Embryotoxický vliv změny tepové frekvence vyvolaný podáním léků s antiarytmickým účinkem u kuřecích embryí V současné době pozorujeme rychle narůstající trend potřeby kardiovaskulární farmakologické léčby u těhotných žen, avšak chybí nám však dostatečná evidence o možném nežádoucím vlivu této léčby na vyvíjející se plod. Předpokládáme, že antiarytmickými léky navozená bradykardie je hlavním mechanismem rozvoje embryotoxicity. Na modelu kuřecího embrya jsme testovali embryotoxicitu metoprololu, carvedilolu a ivabradinu a dále akutní účinky těchto léků na embryo. Používali jsme k tomu videomikroskopii a ultrazvukového vyšetření. Signifikantní embryotoxicita byla dokumentována u carvedilolu a ivabradinu. U ED4 embryí způsobil metoprolol, carvedilol a ivabradin pokles tepové frekvence o 33%, 27% a 55% ve srovnání s kontrolní skupinou (6%). U ED8 embryí byl tento efekt vyjádřen více, došlo k poklesu o 71%, 54% a 53% ve srovnání s kontrolní skupinou (36%). Srdeční výdej poklesl ve všech testovaných skupinách, ale statistické významnosti dosáhl pouze ve skupině ED8 s metoprololem. Ačkoliv počet beta-adrenergních receptorů v průběhu embryonálního vývoje klesá, negativní chronotropní odpověď na podaná farmaka s pokročilostí vývoje stoupá a vede k výraznějšímu poklesu srdečního výdeje, který je pravděpodobně...
|
|
|
Úloha metabolitů kyseliny arachidonové v regulaci krevního tlaku u experimentálních modelů ANGII-dependentní formy hypertenze
Jíchová, Šárka ; Červenka, Luděk (vedoucí práce) ; Zicha, Josef (oponent) ; Štengl, Milan (oponent)
Úvod: Metabolickou dráhou cytochromů P-450 vznikají z kyseliny arachidonové dvě hlavní skupiny produktů: epoxyeikosatrienové kyseliny (EETs) a 19 a 20-hydroxyeikosatetraenové kyseliny (19- a 20- HETE). Tyto metabolity hrají důležitou roli v regulaci krevního tlaku, zánětlivých reakcích organismu, regulaci vylučování sodíku a dalších důležitých fyziologických procesech. Hypotéza: Naše studie byly založeny na hypotéze, že abnormality v produkci a zároveň funkci těchto metabolitů vznikající cestou cytochromu P450, významným způsobem přispívají k patofyziologii angiotenzin II-dependentní formy hypertenze. Cíl: Zjistit, zda zvýšením koncentrací těchto metabolitů v ledvinné tkáni dosáhneme příznivého účinku výši krevního tlaku u ANG II - dependentního potkaního modelu hypertenze. Metodika: K navýšení koncentrace EETs jsme zvolili dvojí přístup. V první části experimentu jsme podávali inhibitor solubilní epoxidové hydrolázy cAUCB (cis-4-[4-(3-adamantan-1-yl- ureido)cyclohexyloxy]benzoová kyselina, 26 mg.l-1 v pitné vodě), enzymu zodpovědného za inaktivaci biologicky aktivních forem EETs. V druhé části experimentu jsme použili syntetický EETs analog EET-A (sodium 2-(Z-(13-(3-pentyl)ureido)-tridec-8-enamido) malonát) v dávce 10 mg.kg-1 v pitné vodě. Pro zvýšení renální koncentrace 20-HETE jsme použili...
|
|
|
Elektrofyziologie myokardu ve zdraví a nemoci
Jarkovská, Dagmar ; Štengl, Milan (vedoucí práce) ; Stankovičová, Tatiana (oponent) ; Bébarová, Markéta (oponent)
Tato dizertační práce sestává ze tří částí, které popisují elektrofyziologické a kontraktilní změny myokardu při sepsi, acidóze a anestezii vyvolané propofolem. První část se zaměřuje na analýzu variability srdeční frekvence v klinicky relevantním modelu prasečí sepse/septického šoku. Během několika málo hodin vykazovala variabilita srdeční frekvence rychlý pokles, který předcházel změnám klinických parametrů běžně používaných v diagnostice sepse. Stejně rychlá kinetika variability srdeční frekvence se projevila jak u septického šoku, tak u sepse bez závažného multiorgánového selhání. Na základě těchto výsledků se zdá, že by variabilita srdeční frekvence mohla sloužit jako nástroj pro včasnou diagnostiku u pacientů ohrožených sepsí. Ve druhé části této práce je analyzován vliv acidózy na kardiovaskulární systém. Na prasatech domácích byla studována metabolická a hyperkapnická acidóza za použití hemodynamických měření in vivo i experimentů in vitro, které charakterizovaly elektrofyziologii a kontraktilitu srdečního svalu. Oba typy acidózy ovlivnily cirkulaci krve a snížily kontraktilitu myokardu, což by mohlo omezovat terapeutické využití hyperkapnické acidózy. Práci uzavírá studie tkáňových účinků propofolu, anestetika použitého ve dvou výše zmíněných studiích. Na komorové tkáni potkana in vitro...
|
|
|
Vliv positivně inotropních a antiarytmických farmak na kardiovaskulární systém
Kočková, Radka ; Linhart, Aleš (vedoucí práce) ; Janoušek, Jan (oponent) ; Štengl, Milan (oponent)
Embryotoxický vliv změny tepové frekvence vyvolaný podáním léků s antiarytmickým účinkem u kuřecích embryí V současné době pozorujeme rychle narůstající trend potřeby kardiovaskulární farmakologické léčby u těhotných žen, avšak chybí nám však dostatečná evidence o možném nežádoucím vlivu této léčby na vyvíjející se plod. Předpokládáme, že antiarytmickými léky navozená bradykardie je hlavním mechanismem rozvoje embryotoxicity. Na modelu kuřecího embrya jsme testovali embryotoxicitu metoprololu, carvedilolu a ivabradinu a dále akutní účinky těchto léků na embryo. Používali jsme k tomu videomikroskopii a ultrazvukového vyšetření. Signifikantní embryotoxicita byla dokumentována u carvedilolu a ivabradinu. U ED4 embryí způsobil metoprolol, carvedilol a ivabradin pokles tepové frekvence o 33%, 27% a 55% ve srovnání s kontrolní skupinou (6%). U ED8 embryí byl tento efekt vyjádřen více, došlo k poklesu o 71%, 54% a 53% ve srovnání s kontrolní skupinou (36%). Srdeční výdej poklesl ve všech testovaných skupinách, ale statistické významnosti dosáhl pouze ve skupině ED8 s metoprololem. Ačkoliv počet beta-adrenergních receptorů v průběhu embryonálního vývoje klesá, negativní chronotropní odpověď na podaná farmaka s pokročilostí vývoje stoupá a vede k výraznějšímu poklesu srdečního výdeje, který je pravděpodobně...
|
host ::
RSS.